1、前言

临床千预措施在人群中的效果或安全性常会受到诸多因素的影响，有些因素可能与干预措施的效应产生交互作用，即某一干预措施与结局指标的关联强度可能随该因素的水平不同而改变，此现象称为效应修饰作用，该因素被称为效应修饰因子。

随机对照试验（RCT）是获得干预措施效果无偏估计的金标准。通过随机化，可认为研究人群的所有基线指标的分布在各比较组中实现了平衡。但研究同一临床问题的多个RCT可能因为各自纳入排除标准的不同，而导致所纳入的人群之间效应修饰因子的分布存在差异。

标准的间接比较或网状Meta分析（NMA）是建立在假设RCT人群之间所有效应修饰因子都分布均匀的条件下进行的。因此，当不同RCT间的分布存在差异时，传统间接比较和NMA就自动忽略了这些差异的存在，而可能产生有偏估计。

经典的Meta分析及NMA均来自于聚合水平的数据（AgD），虽然在证据分级系统被看作是最高等级的证据，但其局限性也日益突显，除上述这一问题外，效应的不一致性、研究间异质性、不确定性（可信区间较宽）及发表偏倚等等，均可能产生有偏的或者难以解释的结果。

近年来，有学者提出收集个体水平数据（IPD）资料，基于目标人群执行校准的Meta分析方法。根据IPD效应修饰因子的联合分布，对AgD的分布进行调整，从而实现二者之间的分布均衡，再将效应值进行合并以产生无偏估计。目前此类方法越来越普遍，各国决策机构也越来越支持采纳其相关证据。

2、理论进展

早期的基于人群校准方法是由间接比较衍生而来。常见校准方法包括：匹配调整间接比较（MAIC）；模拟治疗比较（STC）等。以上方法仅适用于包含2个研究的间接比较，要求1个研究获得IPD水平资料，另1个研究获得AgD水平资料，2种干预措施通过某一共有桥梁进行间接比较，其结果仅适用于其中提供AgD资料的试验人群。

优势之处在于，当1个RCT拥有IPD数据，另1个RCT只有AgD，在这种情况下能够最大程度的利用已有数据，通过校准初步实现了效应修饰因子在2个RCT间的分布均衡，与标准间接比较相比降低了偏倚风险。但上述方法应用范围较窄，不适用于复杂证据体，且默认将提供AgD资料的人群视作决策目标人群，其真实世界外推性有限，无法在指定的目标人群中进行效果预测。

随着2002年NMA的提出，极大拓展了间接比较的框架。由于绝大多数疾病或症状的干预措施都远不止两种，决策者也提出同时对多个干预措施进行综合评估的需求，并开始探讨有闭合环的，既有直接比较，又有间接比较的复杂证据体的疗效估计。

在复杂证据体中，如果获得的都是AgD资料，则经典的NMAI已经可以很好地处理；如果存在重要的效应修饰因子，后续发展的网状Meta回归也能进行调整；如果获得了证据体中全部的IPD资料，则可以用理想的IPD的NMA估计疗效。上述方法均可给出证据体中任意两个干预措施的两两比较的结果并进行排序，近十年来很受青睐。但上述方法在解决效应修饰因子分布这一问题上，网状Meta回归可能会因缺乏个体信息而产生聚合偏倚，而获得证据体中全部IPD进行IPD的NMA往往十分困难。

因此，Phillippo等2019年开发了一种多水平的网状Meta回归（ML-NMR）来执行基于IPD校准的NMA。ML-NMR源自于生态学参考文献中介绍的一种方法，该方法原本用于合并个体水平调查资料和集合水平的队列数据。2012年Jansen等首先将此模型应用于NMA中IPD和AgD的合并，当时仅局限于二分类结局和二分类协变量。ML-NMR将上述方法进行了总结归纳和拓展。

已得到证明，即便只能获得证据体中部分IPD资料或RCT基线特征每个水平联合分布的结果，ML-NMR也可以根据人群的效应修饰因子分布进行校准，将间接比较或NMA校准到某一目标人群中。

该方法的稳健性已在Phillippo博士论文中进行了充分模拟和实例论证，并已在两次国际大会上进行了交流1，与随机效应NMA相比，ML-NMR模型具有更好的拟合性，即降低了不确定性，也避免了聚合偏倚，模型的可解释性也更强。