作者：Dianqin；审稿：龚志忠

流行病学中的偏倚好像无穷无尽，而且学习者难以将其系统归类学习。在众多偏倚中，涉及时间的偏倚可谓是最为棘手和难以理解的偏倚类型。时间相关偏倚的产生一般有两个原因：

一是慢性疾病发病时间或暴露作用时间不明造成的信息偏倚；二是研究者只关注个体，忽视个体时间轴而引起的选择偏倚。以下是几种常见的时间相关偏倚的形成机制和处理方法[1,2]。

1、因果倒置（Reverse causality/Protopathic bias）

初学者容易错误认为因果倒置是横断面研究或病例对照研究的缺陷，而前瞻性的队列研究可以免于因果倒置。事实上，我们不能通过研究类型来判断因果倒置的可能性，而要具体考虑暴露和结局事件的时间顺序。

即使是病例对照研究或者横断面研究，当暴露是基因、性别等变量时，也不会发生因果倒置。然而在队列研究中，当结局事件的发生时间或者暴露的作用时间不甚明确时，我们也无法肯定暴露和因果的时序关系，因果倒置也可能出现。例如，肺癌的发生时间可能要早于我们实际观察到的诊断时间。

研究者们可以通过忽略暴露测量后一定时间内发生的结局事件，或者考虑暴露的滞后作用，从而尽可能减小因果倒置的可能性。

2、领先时间偏倚（Lead time bias）

领先时间偏倚常见于筛查试验的评价中（图1），指筛查的诊断时间和临床诊断时间之差被解释为筛查延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际上是筛查导致诊断时间提前所致的偏倚。

例如，某位患者的肿瘤形成时间为2012年，临床诊断时间为2014年，最后死亡时间为2018年，其生存时间为4年。若该患者在2012年参与了筛查并诊断为肿瘤患者，但其最终死亡时间仍为2018年，但我们可能会认为其生存时间由于筛查试验而延长了2年，这2年实际上就是领先时间偏倚带来的。

在随机对照试验中，将随机化时间作为生存时间的起点，可以避免领先时间偏倚。在观察性研究中，研究者可以通过Duffy等人[3]的方法，由既往文献得到肿瘤瘤体从筛查可检出到出现临床症状的进展速率，根据公式估计筛查组的领先时间，进而计算偏倚调整后的生存时间，再将两组进行比较。

图1 领先时间偏倚

3、病程长短偏倚（Length bias）

病程长短偏倚常见于癌症筛查的评价中，病程长的疾病临床前的滞留期较长，使患者更容易被检测出并得到治疗，进而预后较好。筛查组的部分患者由于病程长或进展缓慢而导致观察获益的增加，进而会夸大筛查的效果。

将死亡率作为结局的随机对照试验可以避免病程长短偏倚。对于观察性研究，Duffy等人[3]提出了用于评估病程长短偏倚对于结果的影响的敏感性分析方法：假设肿瘤可分为进展迅速、不易被检出和进展缓慢、易被检出的两类，比例分别为q和1-q，检出率分别为p和p/θ (θ<1)。通过在合理范围内对q和p取不同的值，结合研究数据，可估计筛查的效应值在病程长短偏倚影响下的稳健性。