本文转载自：李伦，武珊珊，杨智荣，董圣杰，张天嵩，孙凤*，田金徽*. 网络Meta分析研究进展系列(十一):观察性研究网络Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志. 2021;13(4):385-389

感谢《中国循证心血管医学杂志》和孙凤教授，授权医咖会转载。

1、前言

随着真实世界研究越来越多，更多的观察性研究为当前临床治疗和决策提供重要的证据，可以补充随机对照试验证据的不足。纳人观察性研究的网络Meta分析可更全面地评估当前的临床治疗方案，为临床决策提供更全面的依据。

但观察性研究网络Meta分析的方法目前尚不成熟，还存在一些问题。因此，我们对观察性研究网络Meta分析进行全面的讨论，分析当前观察性研究网络Meta分析的现状、存在的问题和拟解决的问题。

2、观察性研究的网络Meta分析

网络Meta分析是一种较为新颖的统计学方法，可以基于多个干预措施的效应量进行合并，并进行排序，进而筛选最佳的治疗措施。在纳入研究的方法学质量较高，且同质性和一致性较高时，网络Meta分析结果相对于单个研究更为精确，样本量更大，结果更为可信。

网络Meta分析可相对容易地处理复杂的证据网络，得到不同治疗措施之间的间接比较结果、直接比较结果和混合比较的结果，同时增强统计效能，从而确保临床决策中充分地利用当前所有的证据。

通常而言，干预性网络Meta分析一般只纳入随机对照试验，较少纳入非随机对照试验和观察性研究。主要是考虑观察性研究缺少随机化，不同干预措施组间的基线往往存在差异，导致研究结果可能存在偏倚。但仅纳入随机对照试验的网 络Meta分析会存在一定的局限性，因为观察性研究，尤其是大样本队列研究可以提供较多的数据，且证据水平较高。

一般来说，设计严格的随 机对照试验，内部真实性会比观察性研究的高，但纳入和排除标准严格，其适应范围通常较窄。真实世界数据常基于观察性研究，对人群的选择没有严格的限制，因此其来自于临床实践的真实情况，可以反映真实的临床实践。

评估干预措施的有效性，随机对照试验无疑是当前最佳的研究设计，其设计严谨，具有严格的纳入和排除标准，结果指标定义清楚，数据前瞻性收集，试验组和对照组随机分配，试验组和对照组在基线上高度相似，是目前评估干预性措 施的金标准。

观察性研究，一般基于真实世界数据，是对某一人群特定时间长度的随访，比较不同措施之间的实际效果，其人群基于真实临床实践，患者的基础疾病及合并疾病常常较多，更能够反应实际的临床人群，随访时间也更长。无论是随机对照试验还是观察性研究都有一定的劣势。

随机对照试验因为其设计严谨，纳入和排除标准严格，因此其纳入人群不能很好地代表全部患者人群，其试验结果的外推性相对受限。对于观察性研究，由于其基于真实世界数据，其混杂 因素较多，干预措施、对照措施、患者人群、结果指标、随访时间常常不能够标准化，因此其结果可能存在偏倚。观察性研究数据常具有较大的偏倚，如观察组和对照组基线不一致，在人群、治疗措施上具有较高的异质性。

那么网络Meta分析是否可以纳入观察性研究呢?从统计学方法学角度和理论上讲，纳入观察性研究，合并观察性研究结果是可以的。显然，只纳入随机对照试验的网络Meta分析可以提供最佳的证据，但是这种方法忽略了其他研究设计的 数据，这些研究设计的数据也可以作为补充，支持当前的临床决策。因此，网络Meta分析需要观察性研究的数据作为支持和补充。

以"network meta analysis" AND (cohort or "case control" or observational)为检索策略在PubMed中进行简单检索，可以发现纳入观察性研究的网络Meta分析最早发表于2011年，近年来逐渐增多(图1)。这体现了近年来卫生决策体系中对纳入观察性研究网络Meta分析的重视。

3、假设评估

需要注意的是，网络Meta分析是一种统计学方 法，可以合并多个研究间直接比较和间接比较结果，进而提高统计学精确性。从统计学角度讲，合并观察性研究结果和随机对照试验结果是可行的。但是从假设角度讲，可能会存在问题。一般来讲，网络Meta分析要进行数据合并需要满足三个假设：同质性、相似性和一致性。

同质性一般是指所有研究在临床(患者、干预措施、 对照措施、结果等)、方法学(研究设计、随访时间等)和统计学上不存在显著的异质性。相似性是指所有研究间以及不同对照组间影响效应量的因素相似。一致性是指直接和间接比较结果一致。

纳入观察性研究对于网络Meta分析的最大挑战就是观察性研究是否可以和随机对照试验一样在同质性、相似性和一致性上满足网络Meta分析的假设检验。

观察性研究因为研究地点和研究环境的不同，会导致各个研究在患者选择、治疗措施、 对照措施、结果指标定义、随访时间等方面存在异质性，进而影响不同治疗措施间研究和各个研究间的相似性。对于一致性检验也存在同样的问题。观察性研究和随机对照试验所产生的直接证据和间接证据是否一致。还有观察性研究和随机对照试验的直接证据是否一致?间接证据是否一致?这都是需要考虑的问题。

如何评估观察性研究网络Meta分析的假设，这一直是学术界讨论的问题。网络Meta分析通常仅纳入一种研究设计，因此其假设检验评估通常未考虑不同研究设计对同质性、一致性和相似性的影响。

但是对于纳入两种及两种以上研究设计的网络Meta分析，其假设检验评估就需要考虑研究设计对同质性、相似性和一致性的影响。

对于同质性评估，通常针对于不同对照措施间的所有研究要在临床、方法和统计上足够相似，没有异质性。对于纳入多种研究设计的网络Meta分析，研究设计本身就是异质性的来源。

因此纳入观察性研究的网络Meta分析首先就要评估研究设计对同质性的影响，需要保证在同一对照措施中不同研究设计间研究对象、干预措施、对照措施、结果、随访时间等所有重要的临床和方法学特征同质，且结果不存在显著的异质性。相似性一般针对所有的研究，要求影响结果的重要变量在不同比较组的研究间分布相似。这对纳入的观察性研究的质量提出了很高的要求。一般而言，就要求除了研究设计以外的其他因素必须高度相似。

一致性是指直接证据和间接证据之间的一致。在纳入观察性研究和随机对照试验的网络Meta分析中，直接证据和间接证据可以来自于观察性研究，也可以来自于随机对照试验。那么这就需要保证来自于观察性研究和随机对照试验中的直接证据和间接证据无统计学差异。

如果两种研究设计的结果一致，但在研究对象、干预措施、对照措施和结果指标的定义上存在异质性，则两种研究设计也不应该合并。因此，有学者提出在纳入观察性研究时，研究者应该组成团队评估是否能将观察性研究的数据纳入网络Meta分析中。