本文转载自：张天嵩，董圣杰，杨智荣，武珊珊，田金徽，孙凤*. 网络Meta分析研究进展系列(十三):生存数据的网络Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志. 2021;13(6):649-652

感谢《中国循证心血管医学杂志》和孙凤教授授权医咖会转载。

在生物医学领域，有很多研究感兴趣的结局是到某个事件发生的时间，发生的事件可以是不利结果（如死亡、肿瘤复发等）、有益结果（如怀孕、出院等）、中性结果（如停止母乳时间）"，这类数据称为至事件时间数据（time-to-event data），传统上称为生存数据或生存资料 （survival data）、随访资料（follow-up data）。

对该类数据行的统计分析称为生存分析，主要考察每个研究对象出现某一结局所经历的时间，广泛应用于恶性肿瘤、慢性疾病等随访研究中事件分析，比如疾病的发生、复发、转移、伤口的愈合、某种症状的消失等。

生存数据具有独特的特点：①至事件发生的时间趋向于偏态分布，则采用正态似然不适合；②在随访期内并非每例患者都出现待观察的事件，即有截尾观测。

在生存数据中，结局事件和发生时间同等重要，主要的分析方法为风险或生存函数。针对生存数据进行经典的Meta分析和网络Meta分析(network meta-analysis, NMA)，与连续型数据和二分类数据相比更加棘手，既不能简单地将时间作为连续型数据处理，也不能把事件简单地作为二分类数据处理。

生存数据NMA，一般可分为一步法和两步法两种分析策略，一步法适用个体参与者数据（individual participant data，IPD）；两步法适用于IPD和聚合数据（aggregate data，AD），目前多使用两步法。

本文主要梳理基于两步法生存数据NMA的相关方法和模型，以期为研究人员了解和开展相关工作提供参考。

1、生存数据类型

1.1 个体参与者数据

理想情况下，系统评价员能够获得纳人NMA每个原始研究的IPD，收集到原始研究的起点事件和终点事件及相关人数、生存时间、影响因素（协变量）等。IPD既直接用于一步法NMA建模；也可采用适合的模型计算出单个研究的尺度参数和位置参数，然后进行NMA效应量合并。

1.2 聚合数据

如果不能获得原始研究的IPD，则需要依赖于研究水平的聚合数据如相应的概括统计量（summary statistics）。一般情况下，报告的生存数据效应指标多为生存率、生存期、生存风险比/危险比（Hazard ratio，HR）等。

其中，生存率指标主要有总生存率（overall survival，OS）和无进展生存率（progression-free survival，PFS）等，有时也会报告在某个时间点患者存活比例（时点生存率）等；生存期指标主要有平均生存期、中位生存期、无病存活期、无“事”存活期（event free survival，EFS）等。

但在实践中，HR是用来比较不同组别至事件时间干预效应最常用、最合适的指标，但遗憾的是有不少研究并未直接报告HR，但可以通过其他统计量转换或从Kaplan-Meier （K-M）曲线中提取来获得，计算HR及其方差的主要方法如表1所示。

表1. HR及其方差的计算方法

2、效应量计算

在系统评价和Meta分析中，生存数据最合适的效应量是HR，如果不能获得IPD，则需要小心采用相应方法从研究中水平来获得HR及相应统计量，本文重点讨论从概括统计量转换或从K-M曲线中估算HR。

2.1 时序检验

Tierney等[1]提供了基于研究的报告信息如何从单个研究中计算HR及相应统计量，并给出大量公式、详细解释、实用例子和基于 Excel开发的计算工具，非常有参考意义。

例如，假设能从时序检验（log-rank test）获得实验组相对于治疗组的lnHR可通过(O-E)/V来估计，标准误为1/√V。式中O为每个研究中实验组事件发生数，E为实验组期望发生事件数，(O-E)为log-rank统计量，V为log-rank统计量的方差。

一项新辅助化疗治疗口咽癌研究的时序检验结果如表2所示，则根据公式很容易的获得HR的对数及相应方差或标准误，分别为：

2.2 Cox比例风险回归模型

在纳人Meta分析的随机对照或队列研究中，常用Cox比例风险回归模型（Cox proportional hazards regression models，简称Cox回归模型）来计算HR，一般会直接给出校正后的HR值及其95%可信区间。

有时，多臂研究中存在两个及以上的干预措施，但只报告相对于同一参照（如安慰剂）的相对干预效应，如一项新辅助化疗治疗壶腹周围癌术后患者的临床研究，将性别、吸烟状态、干预措施等作为调节因素纳入Cox回归模型进行分析，选取干预措施相应结果如表3所示，共分为三个治疗组，分别为观察组、氟脲嘧啶（fluorouracil）联合亚叶酸（folinic acid）组、吉西他滨（gemcitabine）组。

针对表3中的数据，可以按下列方法获得两两比较的效应量（如HR对数尺度）及其标准误。首先，根据Tierney法[1]分别获得B vs. A和C vs. A风险比HR对数尺度的相应标准误：

其次，根据Woods法获得C vs. B风险比的对数尺度及相应近似标准误：

2.3 Kaplan-Meier曲线

K-M曲线法是一种用于评估风险函数的非参数方法，不需要对生存时间的分布进行特殊指定，并图示化结果显示数据的风险函数估计。如果原始研究采用K-M曲线报告了OS、PFS等生存结局，则可从中获得随时间变化的生存比例等数据。

如Guyot等建立了一种算法，可从已发表的K-M曲线中重建“伪（pseudo）”IPD，从而获得相应的HR等效应量，可用于进行经典的Meta分析或NMA。国内已有学者[2]介绍了采用图形数据提取软件（如Engauge Digitizer软件）处理K-M曲线、提取数据，并计算HR及其方差的具体操作过程，均可供参考，本文不再赘述。

2.4 二分类数据或计数数据转换

有的研究可能报告了时点生存率，但未报告获HR等其他数据，如果没有截尾值，可通过相对危险度（RR）或者比值比（OR）替代计算HR，但RR或者OR并未考虑时间因素，与HR相比丢失了一些重要的信息，故这种处理方法不作为常规选择。

新近Watkins提出了一种合并二分类数据与HR的简单方法，与Woods法异曲同工，其中也提供了二分类数据（计数或比例）转换为HR的方法：为简单起见，假设每个两臂研究中的臂为k（k=1,2），每个臂的总人数为nk，时间为t*上观察到事件发生人数为rk(t*)，或比例pk(t*)=rk(t*)/nk(t*)，则HR的对数尺度及相应标准误分别为：