随机对照试验与观察性研究

随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）及其Meta分析提供流行病学研究的最高等级证据，是验证科学假设的理想首选。但RCT往往花费巨大、耗时长，个别情况下甚至会违背伦理或没有实际可行性。受到现实条件的种种限制，RCT往往难以开展或难以满足当下的证据需求。此时，观察性研究便会成为循证决策的主要证据来源。

观察性研究与RCT相比，有着直接缺陷，即无法实现随机化。但设计良好、分析规范的观察性研究仍可提供高质量的证据。观察性研究的统计分析过程实质上可以看作是在模拟相对应的RCT[1]，研究者们往往也会耗费相当多的精力通过倾向性评分匹配、逆概率加权、工具变量等方法减轻混杂因素的干扰。

但事实上，除了混杂偏倚，研究者往往会因为考虑得不周全，或机械地遵循所谓“套路”，使观察性研究出现本可以避免的选择偏倚。究其原因，是因为研究者没有从头至尾贯彻模拟RCT的思路。为此，哈佛大学公共卫生学院的Miguel Hernan教授完善了模拟目标试验（emulate a target trial）的方法框架[1,2]，并应用于队列研究[3]和巢式病例对照研究[4]，以研究流行病学的实际问题。

观察性研究传统分析范式带来的问题

Dickerman等在Nature Medicine杂志刊文[5]，以他汀类药物和癌症的关系为例，指出了传统分析范式的弊端。

既往很多观察性研究报道了他汀类药物使用者患癌风险较低[6-9]，有些研究[7-9]甚至报道使用他汀类药物可降低高达50~65%的癌症发病风险。然而后续的RCT[10,11]并未发现他汀类药物对癌症发病存在影响。Dickerman等[5]使用英国733 804名成年人的纵向电子病历数据，重复了既往观察性研究的方法，同样发现了他汀类药物的强保护效应。研究者们使用同样的数据，应用模拟目标试验的方法，却与RCT研究得到了同样的结论：他汀类药物与癌症发病不存在因果关联。

Dickerman等[5]认为传统方法简单地根据他汀类药物使用时间是否达到规定时长将研究对象分组，造成了永恒时间偏倚（immortal time bias），导致出现了虚假的保护效应，即研究对象需要在规定时长内不发病才能被分为暴露组，在用药时间未达到规定时长而癌症发病的患者会被分为非暴露组。

此外，RCT暴露组是初始使用他汀类药物的研究对象，而既往观察性研究往往只收集基线的暴露情况进而根据基线将研究对象分为现用药者和从未用药者，或者基线后连续收集了多次暴露情况但没有排除基线前服用他汀类药物的对象，这些都会造成现使用者偏倚（prevalent user bias），即药物的现使用者与曾经使用但未能入组的人群相比，可能有更好的依从性，更可能从药物获益，或更少经历药物引起的不良反应。

传统分析方法的常见弊端在于随访开始、符合入组标准以及暴露分配三个时间点的不同步导致的永恒时间偏倚（图1）和现使用者偏倚（图2），以及使用基线后信息作为纳入排除标准（例如要求至少有一次随访）带来的选择偏倚等[12]。Zhao等对风湿性关节药物的有效性对比研究进行系统总结后，发现94%的研究存在至少一种设计缺陷，其中最常见的是将基线后的信息作为纳入排除标准[13]，由此可见引入模拟目标试验方法的必要性。

图1 永恒时间偏倚

图2 现使用者偏倚

模拟目标试验的方法框架

模拟目标试验的方法主要分为两步（图3）：①确定理想中的目标试验方案，至少应包含研究对象的纳入排除标准、干预措施等7部分；②根据目标试验的方案，基于观察性数据，制定对应的模拟方案。

其中，对于因果对比的估计，在RCT研究中，经常会同时使用意向性分析（intention-to-treat, ITT）和符合方案分析（per protocol, PP）两种方法；但在观察性研究中，并没有所谓的干预分配意向，因此常常采用的是PP分析的结果。对于干预措施的随机分配，观察性研究要模拟RCT的随机化效果只能借助多元回归等统计学方法实现，在这一点上，模拟目标试验的方法和传统的分析方法是一致的。

在RCT中，研究对象的入组、干预的分配和随访的开始是同步的，即随访开始时间（time zero）是研究对象达到纳入排除标准的入组时间，也是干预措施的分配时间。因此，RCT避免了永恒时间偏倚和和现使用者偏倚。模拟目标试验方法的关键便是实现研究对象的入组、干预分配和随访开始时间的同步。

如果要使用观察性研究数据实现这一目标，则有以下问题需要解决：①在RCT中，研究对象入组时被分配的干预措施是已知的，但真实世界研究中，研究对象入组时，未被分配干预措施（不能依据研究对象之后接受的干预措施决定前面的组别），即无法实现入组和干预分配的同步；②在观察性研究中，研究对象可能在多个时间点满足入组标准，都可以作为随访开始时间，但分析时需将随访开始时间确定下来。

图3 模拟目标试验的方法框架