在讨论如何处理观察性研究中时间依赖性混杂（how）之前，我想我们有必要先回答两个问题：

一是what，即什么是时间依赖性混杂？

二是why， 即为什么传统的分层/回归的方法处理时间依赖性混杂会失效？

what

举例来说，现要研究注射胰岛素与口服二甲双胍相比，患者死亡风险升高还是降低？为了简化问题，排除患者两种药物同时用和同时不用的情况。设注射胰岛素取值为1，口服二甲双胍取值为0。

无论是在传统的观察性研究中还是现代的观察性研究中，我们的目的都是为了得到暴露对于结局的因果效应，而如何得到因果效应呢？

假设不存在选择偏倚和测量偏倚，在传统的观察性研究中就是要控制基线时间点上所有可能混杂变量（potential confounder），即非时间依赖性混杂（time-fixed confounding）；

在现代的观察性研究中就是要控制随访时间段上各期的所有可能混杂变量，即时间依赖性混杂（time-varying confounding）。

时间依赖性混杂根据当期的时间依赖性暴露取值与下一期的时间依赖性混杂取值之间的关系，可以分为无中介作用的时间依赖性混杂（图1）和有中介作用的时间依赖性混杂（图2）。

图1 无中介作用的时间依赖性混杂，即 Ek 对 Ck+1 无影响

图2 有中介作用的时间依赖性混杂，即 Ek 对 Ck+1 有影响

why

统计学中控制混杂的方法无非有三种，限制（restriction），分层（stratification）/回归（regression），标化（standardization）/加权（weighting），其中分层/回归在流行病学研究中被大量的使用来控制混杂。