在过去70年里，研究人员发现了导致癌症的多种因素，包括吸烟、酗酒、肥胖和紫外线照射，职业环境中的致癌物质以及感染因素。但是还有约一半的癌症负担与以上因素无关。

确定致癌原因存在许多困难，包括流行病学研究设计的局限性、混杂因素和因果倒置等问题，以及对罕见癌症的统计能力不足。癌症潜在的原因有可能包括人群中相对普遍存在的因素，如空气污染或水污染，也有可能只和儿童或青少年某个特定时间窗有关。

孟德尔随机化（MR）为克服某些局限性提供了机会，可进一步阐明癌症的潜在原因。MR是一种工具变量分析，将基因变异（例如单核苷酸多态性SNP）作为待研究暴露因素的工具变量。

相对于传统的观察性研究，MR的优势在于，亲代等位基因是随机分配给子代的，从而避免了因果倒置引起的偏倚，混杂因素的影响也更有限。

UK Biobank等大型队列的大规模全基因组数据以及癌症全基因组关联研究（GWAS）的应用，伴随着关键的方法学进展，使得已经可以对大多数癌症与一系列危险因素展开良好的MR分析。例如，糖尿病是新受关注的一个癌症原因，传统的流行病学研究始终对此没有确凿的证据，孟德尔随机化研究的结果阐明了多种癌症和糖尿病的相关性，包括肾癌、胰腺癌和肺癌。

与任何其他研究设计一样，MR研究也有自己的弱点，所以不能孤立地解释MR的研究结果，而应将其视为对其他研究设计的补充。下图详细展示了MR的应用场景（图1）。

图1 孟德尔随机化（MR）对明确癌症病因的帮助

实例：超重相关的癌症负担

研究背景

一项针对观察性数据的综述表明，肥胖会增加13种癌症的风险，证据等级为“充足”。根据队列研究中的癌症特异性相对风险估计，归因于超重和肥胖的癌症人群占比估计为6%，这一比例在未来几十年可能还会上升。在高收入国家，估计超重将会成为仅次于烟草的第二大癌症诱因。