在多种原始研究类型中，随机对照试验（RCT）是证据级别最高的设计。一方面，观察性研究以及某些特定人群的临床试验的数据，常常衍生出多元甚至相反的学术观点。此时高质量的、大规模RCT就成了公允的最佳解决方案。另一方面，临床试验的设计也不能空穴来风，尤其是硬终点临床试验的开展，通常都须立足于前期小规模、探索性研究所提供的证据。

但是，受限于人力物力等因素，现实中很多研究只能退而求其次，选择与临床硬终点事件有关的生物标志物作为替代终点（软终点）。这一切的前提是，临床科学家们相信：能够使异常的生物标志物恢复正常的药物或者治疗，应该会对临床实践产生改善。

然而，事实真的是这样吗？

一、替代终点何以“替代”

英国大哲学家数学家伯特兰.罗素曾说过，“对思考者来说，最大的挑战在于用一种有解的方式来阐述问题。”用这句话来形容替代终点的临床试验也是再确切不过了。因为在现实中，以临床事件作为终点并不总是可行，此时替代终点就成为了一个合理的选择。

1、选择替代终点的前提是紧密的生物学关联，目前常用的替代终点包括：

（1）药代动力学指标：如血药浓度，活性代谢产物等；

（2）体外检测指标：如抑制细菌生长的抗生素浓度等；

（3）影像学指标：如颈动脉中膜厚度、CT钙化积分等；

（4）疾病生物标志物：如心肌酶、肿瘤标志物等；

（5）组织大体表现：如胃镜下溃疡面积等。

2、替代终点的优点

（1）减少研究所需的样本量，进而减少研究花费；

（2）早期获得研究结果，尤其适用于II期临床试验。II期临床试验是对治疗安全性和有效性的初步探索，尤其是安全性。II期临床试验的结果可以为III期临床试验的开展提供依据。

3、替代终点的缺点