当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题[1]。

今天我们来讨论第5个问题：所选择的治疗方案是否合理？在一种新药的临床试验中，给药剂量过低或过高都会影响试验结局。下面我们将以替罗非班、莫索尼定和替格瑞洛的临床试验为例，来谈谈给药剂量过低或过高对临床试验结局的影响，以及如何避免给药剂量不当造成试验结局阴性的风险。

一、给药剂量过低导致临床试验结局阴性 

一项国际多中心的随机、双盲、对照试验——TARGET试验[2]，比较了替罗非班相对阿昔单抗是否可以降低PCI术后患者的缺血性事件发生率。

4809例计划接受PCI术的患者，在术前被随机分配至替罗非班组（开始时快速推注10 mg/kg药物，随后以0.15 mg/kg/分的速度输注18-24小时），或阿昔单抗组[开始时快速推注0.25mg/kg药物，随后以0.125 mg/kg/分的速度（最大剂量为10 mg/分）输注12小时]。同时，除非禁忌，所有患者还接受阿司匹林和肝素，大部分患者(>90%)还接受氯吡格雷。该试验的主要结局为复合终点，包括术后30天内的死亡、非致死性心梗和急性靶血管重建。

研究发现，接受PCI之后的30天内，替罗非班组患者的主要结局发生率为7.6%，阿昔单抗组患者的发生率为6.0% (HR=1.26; 95%CI, 1.01-1.57; P=0.038)，替罗非班组患者的主要结局发生率要高于阿昔单抗组（图1）。

这与试验预期结果及其他临床试验结果有较大出入，如PRISM和PRISM—PLUS试验均发现替罗非班对于急性冠脉综合征有显著疗效。PRISM试验[3]发现，对于不稳定心绞痛患者“替罗非班+阿司匹林”的效果显著优于“肝素+阿司匹林”， “替罗非班+阿司匹林”组主要结局（死亡、心肌梗死和难治性心肌缺血）发生率相比“肝素+阿司匹林”组减少了32%（3.8% vs. 5.6%; HR=0.67; 95%CI, 0.48-0.92; P=0.01）。