新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1. 主要结局阳性时应当考虑的问题

之前介绍了前两个问题，今天我们来讨论一下第3个问题。该问题主要涉及的是当主要结局指标为替代结局指标或复合结局指标时应该注意的一些事项。

一、替代结局指标

当直接测量干预措施的效果比较困难时可以选用替代结局指标。例如糖化血红蛋白水平可以反映近2个月的血糖水平，因此经常被用作降糖药的评价指标，用以衡量降糖效果。但是，血糖的下降并非是降糖药物对糖尿病患者临床获益的直接体现，临床获益最终体现在相关不良结局（如心血管事件）的发生率降低。如果一种降糖药物可以降低血糖，但最终没有降低糖尿病相关的不良结局发生率，那么显然这种作用是没有意义的。

例如在ACCORD[2]试验中，试验组的糖化血红蛋白水平明显低于标准治疗组（6.4% vs 7.5%），然而其心血管事件发生率降低却不明显（6.9% vs 7.2%, HR=0.90, P=0.16），而且全死因死亡率比对照组高（5.0% vs 4.0%, HR=1.22, P=0.04）。所以，替代指标显示出优势，并不能充分地说明该干预措施具有临床价值。

相似的，在LIDO试验[3]（203例研究对象）中，左西孟旦与多巴酚丁胺相比明显改善急性心衰患者的替代结局指标——血流动力学（28% vs 15%, HR=1.9, P=0.022），因此在多个国家获得批准上市，但是在后续更大规模的SURVIVE试验[4]中（1327例研究对象），左西孟旦相比多巴酚丁胺对于主要结局——180天死亡率，没有表现出优势（26% vs 28%, HR=0.91, P=0.40），因此没有获得美国FDA的上市批准。