本文来自NEJM最新发表的一篇文章，原标题为《“Target Trial Emulation” for Observational Studies — Potential and Pitfalls》[1]

对来自流行病学研究或医疗数据库的观察性数据进行分析，具有诸多优势，如样本量大、数据及时可取、能够评估“现实世界”的有效性。不足是容易受到偏倚的影响，从而削弱证据强度。

长期以来，人们一直提议根据RCT的原则来设计观察性研究，以提高研究结果的有效性。越来越多研究者开始在“目标试验模拟（Target Trial Emulation）”的框架下，根据假设的RCT来设计观察性研究。

目标试验模拟的框架是设计和分析一项观察性研究，与针对同一研究问题的假设性RCT保持一致。这种方法通过提供结构化的设计、分析和报告方法来提高观察性研究的质量，但以这种方式开展的调查，仍然容易受到许多偏倚的影响，包括未观察到的协变量造成的混杂。此类研究需要明确研究设计的元素、处理混杂因素的分析方法、以及报告敏感性分析。

在使用目标试验模拟方法的研究中，研究者会说明理想情况下为解决特定研究问题而开展的假设性RCT，然后指定与该“目标”RCT相一致的观察性研究的设计要素。必要的设计要素包括：纳排标准、参与者选择、治疗策略、治疗分配、随访的开始和结束、结局测量、疗效评估和统计分析计划 (SAP)。

例如，Dickerman等人使用目标试验模拟框架，利用美国退伍军人事务部的 EHR 数据，对比了BNT162b2和mRNA-1273两种疫苗在预防SARS-CoV-2感染、住院和死亡方面的效果[2]。

目标试验模拟的一个关键是确立“时间零点（time zero）”，即评估参与者资格、进行治疗分配和开始随访的时间点。在上述新冠疫苗研究中，“时间零点”被定义为接种第一剂疫苗的日期。将确定受试者资格、治疗分配和随访开始时间对齐到“时间零点”，可减少重要的偏倚来源——尤其是永恒时间偏倚和选择偏倚。

在上述新冠疫苗研究中，根据第二剂疫苗接种情况将参与者分配到各治疗组进行分析，而随访开始于第一剂疫苗的接种，则会导致永恒时间偏倚；在接种第一剂疫苗时分配治疗组，但在接种第二剂疫苗时开始随访，则会导致选择偏倚，因为只有接种两剂疫苗的人才会被纳入。

目标试验模拟还可以帮助避免治疗效果的定义不明确，这是观察性研究中常见的挑战。在上述新冠疫苗研究中，参与者根据基线特征进行匹配，并根据24周时结局风险的差异评估治疗效果。这种方法明确地将有效性估计定义为，基线特征均衡的接种人群之间的新冠结局差异，类似于RCT的有效性估计。正如该研究的作者所指出，比较两种类似的疫苗可能比比较接种疫苗的人和未接种疫苗的人的结局更不容易受到混杂的影响。

即使成功对齐，目标试验模拟研究结果的有效性仍取决于假设、设计和分析方法以及基础数据的质量。虽然 RCT结果的有效性也取决于设计和分析的质量，但观察性研究的结果还受到混杂因素的威胁。作为非随机化研究，它们缺乏RCT对混杂因素的规避，而且参与者和临床医生未设盲，可能会影响结局评估和研究结果。