2023年11月3日，《欧洲心脏病学杂志》（EHJ；IF=39.3）发表了一篇针对孟德尔随机化的综述，医咖会对这篇综述进行了梳理，近期我们已推送了4篇内容：
本篇文章是本系列内容的最后一篇了，以心血管领域的研究为例，看一看孟德尔随机化（MR）研究的实际应用案例。
MR已被应用于研究潜在危险因素与心血管疾病（CVD）风险之间的潜在因果关系，预测现有新型药物的疗效和不良反应，以及药物再利用机会。以下列举了一些与CVD风险相关的传统CVD危险因素和生活方式因素的MR研究摘要，同时还提供了一些药物靶点和药物再利用MR研究的例子。
传统心血管病危险因素
MR研究提供了令人信服的证据，由人体特征遗传调查协会发现的BMI相关遗传变异表明，肥胖程度越高，与大多数CVD风险增加有因果关系。在最近的MR研究meta分析中，遗传预测较高的BMI与所有研究的14种CVD风险增加有关。基因预测更大的腰臀比、全身脂肪量和内脏脂肪与CVD的风险增加有关。基因预测的肥胖与心脏代谢因素有关，包括血糖、血压和脂质。
MR研究提供了证据表明更高的空腹胰岛素、空腹血糖、糖化血红蛋白水平与某些CVD（如冠状动脉疾病、外周动脉疾病和缺血性卒中）的风险增加有因果关系，收缩压升高是大多数心血管疾病的危险因素。
关于血脂MR研究也已经得出结论，血脂指标包括LDL-C、载脂蛋白B、和Lp(a)，与动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加相关，基因预测的Lp(a)水平与房颤风险相关。多变量MR分析表明，LDL-C与冠状动脉疾病、缺血性卒中和外周动脉疾病风险的关联主要是由载脂蛋白B驱动的。MR研究结果在考虑LDL-C或载脂蛋白B后，不支持HDL-C在主要CVD中的独立因果作用。
生活方式因素
MR设计已被用于调查生活方式因素（包括吸烟、饮酒和咖啡、体育活动和睡眠模式）与CVD风险之间的潜在因果关系。据报道，吸烟的遗传易感性与大多数CVD风险增加之间存在一致的关联，其中外周动脉疾病和腹主动脉瘤的关联强度最强。
传统观察性研究显示适度饮酒与冠心病和缺血性卒中风险之间具有保护作用，与此相反，MR研究表明，在欧洲人群中，基因预测较高的酒精摄入量与冠心病和卒中风险增加有关。此外，在中国慢性病前瞻性研究（CKB）中，由乙醛脱氢酶2基因（东亚人群中常见）的功能丧失变异和乙醇脱氢酶1B基因变异所代表的饮酒与缺血性卒中和脑出血的风险呈连续对数线性正相关，但与心肌梗死无关。
英国生物样本库的一项非线性MR分析显示，少量饮酒与冠状动脉疾病风险的微小增加有关，并且摄入量越高，风险呈指数级增加。MR研究提供了提示性证据表明在欧洲人群中，基因预测的高饮酒量与腹主动脉瘤、房颤、心衰、和外周动脉疾病的风险增加有关，但与主动脉瓣狭窄和静脉血栓栓塞无关。
观察性研究发现适量饮用咖啡与CVD（特别是冠心病和缺血性卒中）风险呈负相关，但没有得到MR研究的支持。MR研究表明，饮用咖啡与咖啡因代谢相关的基因变异或与咖啡摄入密切相关的所有变异有关。此外，在遗传预测的血液咖啡因水平和CVD风险之间未观察到关联。
值得注意的是，MR分析假设咖啡摄入量与CVD之间存在线性关系，如果观察性研究表明这种关系是非线性的（每天喝三到五杯的咖啡患CVD的风险最低），那么结果可能会被削弱为零。不同的结果强调了证据三角的重要性，也可能反映了观察性研究中的残留混杂或MR研究中的多效性。
观察性研究结果显示体力活动与主要CVD事件呈负相关，但在MR研究中几乎没有得到支持。有证据提示，遗传预测的高强度体力活动与心肌梗死风险、中至高强度体力活动与蛛网膜下腔出血风险之间存在强负相关。然而，其他MR研究报告显示，基因预测的自我报告的中度至高强度体力活动与冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病、或心衰风险没有关联。同样，未发现遗传预测的基于加速度计的体力活动与冠心病或缺血性卒中风险之间存在关联。这些MR研究中使用的遗传工具解释了体力活动表型的微小变化（即在0.1%和0.24%之间）。因此，阴性的MR结果可能反映了其检测弱到中度关联的能力不足。
睡眠特征，特别是睡眠时间不足和失眠，与CVD风险的关联已经在几项MR研究中进行了探索。例如，一项涉及404044名英国生物样本库参与者的MR研究发现，短睡眠时间（≤6小时）的遗传易感性与高血压、冠状动脉疾病、心肌梗死、肺栓塞以及房颤的风险增加有关。其他MR研究发现，睡眠时间短的遗传倾向与外周动脉疾病的风险增加有关。此外，失眠的遗传倾向已被发现与几种CVD的风险增加有关，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、房颤、心衰、缺血性卒中和蛛网膜下腔出血。
确认删除