临床意义解读：浙江大学邵逸夫医院 周建仓 方法学解读：医科院肿瘤医院 陈茹一、研究背景液体复苏是ICU 的常见治疗措施，对于液体种类的选择目前仍存在争议。晶体液中的生理盐水和胶体液中的羟乙基淀粉（HES）是最常用的复苏液体。 

近年来已有研究质疑HES会增加危重患者急性肾损伤的风险，尤其是10%浓度、200KD分子量的大分子HES。目前广泛使用的较低浓度及分子量的HES(6%，130/0.4)对临床患者影响尚不明确。本研究是一项比较ICU患者采用羟乙基淀粉及生理盐水进行复苏安全性及有效性的随机对照多中心研究。二、研究方法1. 研究概述 

一项多中心前瞻性盲法随机平行对照试验，研究在澳大利亚和新西兰的32家医院开展。 

2. 研究对象 

年龄在18岁及以上的入住ICU的患者，符合临床医师判定的需要液体复苏的标准。 

3. 随机化和治疗 

按照1:1的比例将ICU患者随机分配到HES组和生理盐水组，前者接受6%的HES（130/0.4）溶于0.9%的生理盐水，后者接受0.9%的生理盐水，治疗直到出院、死亡或随机化后90天。所有液体复苏的溶液均装于无法区分的500ml聚烯烃袋中。 

4. 结局测量 

主要结局为治疗90天后的全死因死亡率；次要结局为90天随访期内的急性肾损伤的发生率，肾脏替代治疗的使用，在基线时不存在的心血管、呼吸、凝血和肝脏系统的新器官衰竭，机械通气和肾脏替代治疗的持续时间以及死因别死亡率。 

5. 数据分析 

有效性分析基于意向性治疗（intention-to-treat）方法。二分类变量采用卡方检验比较相对风险（relative risk，RR）和95％置信区间（confidence interval，CI）。连续性变量采用非配对的t检验比较平均差异。采用稳健的泊松回归和线性回归对分类变量结果和连续变量结果进行调整分析。基线协变量包括是否存在创伤、年龄、ICU入院来源、APACHE II评分和基线血清肌酐水平。 

采用log-rank检验比较生存时间并用Kaplan-Meier曲线表示。采用t检验对治疗4天平均的输液量和生理数据进行比较。对于预先设定的亚组，采用相同的方法分析主要结局指标并比较亚组间的异质性。采用事后分析比较每组患者以及符合急性肾损伤诊断的患者治疗7天的血清肌酐水平和尿量的变化。三、结果1. 患者基线情况 

从2009年12月到2012年1月，在32家成人医疗机构的ICU中共招募患者7000人，随机分配3500人至HES组，另3500人至生理盐水组，两组患者基线特征相似。 

2. 治疗4天的输液和生理指标 

治疗的前4天内，HES组每天接受的平均输液量显著低于生理盐水组（分别为526±425ml和616±488ml，P<0.001）。HES组接受的血液制品显著高于生理盐水组（78±250ml和60±190ml，P<0.001），中心静脉压显著高于生理盐水组（11.3±4.8mmHg和10.4±4.4mmHg，P<0.001）。两组在心率、平均动脉压和乳酸水平上无统计学差异。 

3. 疗效评价 

（1）主要结局 

HES组有597人（18%）在随机化分配治疗后的90天内死亡，而生理盐水组的死亡人数为566人（17.0%）（RR=1.06，95%CI:0.96-1.18，P=0.26）（表1）。Log-Rank检验发现，HES组和生理盐水组的生存率没有统计学差异（P=0.27）（图1）。

 （2）其它结局 

HES组有235人（7.0%）进行了肾脏替代治疗，生理盐水组有196人（5.8%）进行了肾脏替代治疗（RR=1.21，95%CI:1.00-1.45，P=0.04）。 

急性肾损伤的分期方面，HES组的肾功能不全（RIFLE-R）和肾损伤（RIFLE-I）低于生理盐水组（P=0.007和0.005），而肾衰竭在两组的差异无统计学意义。 

新发呼吸或凝血器官衰竭和ICU、28天和住院死亡率在两组之间无统计学差异。新发心血管器官衰竭在HES组显著低于生理盐水组（RR=0.91，95%CI:0.84-0.99，P=0.03），新发肝脏器官衰竭在HES组显著高于生理盐水组（RR=1.56，95%CI:1.03-2.36，P=0.03）。 

在机械通气的持续时间、肾脏替代治疗时间以及ICU和住院天数上两组均无统计学差异。（表1） 

（3）预先设定的亚组分析 

治疗90天的死亡率在预设的亚组分析中未发现显著的异质性。

（4）事后分析 

事后分析显示与生理盐水组相比，HES组的血清肌酐水平显著升高，而尿量排出量显著降低（P=0.004和0.003）。

四、讨论本研究发现：与使用生理盐水相比，ICU患者使用HES (6%，130/0.4) 液体复苏不增加患者死亡率，但增加发生急性肾损伤的风险。这与之前6S研究中HES (6%，130/0.42)不仅增加严重脓毒症患者急性肾损伤的风险，而且增加患者死亡率有所不同。 

理论上，胶体复苏能更有效扩容，减少复苏液体的使用量。HES减少了血管活性药使用量，似乎与HES有更好的扩容效果有关。但也发现尽管HES组液体量略少于生理盐水组，但差距不大，提示HES并没有显著的液体节容效果。这也可能与本研究患者纳入前已经平均在ICU留住10余小时，已不需要大量液体复苏有关。 

与既往研究相似，HES输注明显增加患者瘙痒和皮疹等不良反应，这与HES颗粒在组织内网状内皮系统积累相关。尽管本研究两组间凝血功能异常发生率无差异，但HES组血制品的需求增加，同时肝功能损伤比例增加。HES输注后常在血管内滞留较长时间，引起血液稀释，血小板功能减低等影响患者凝血功能。考虑到HES增加ICU患者的急性肾损伤风险，我们在选择复苏液体时需要兼顾液体安全性，费用及对患者脏器功能的影响。 

文献来源：N Engl J Med 2012;367:1901-11.