作者：阜外心血管病医院 张斌 

2015年NEJM发文评价了Evolocumab及Alirocumab两类PCSK9抑制剂对于改善心血管事件的效果，但由于发生心血管事件人数较少以及新发糖尿病数据的不完整，学界对其持保守态度。为进一步明确其心血管效益，包括FOURIER、SPIRE-1、SPIRE-2、ODYSSE在内的四个大型RCT成为了业内关注的焦点，同时三个PCSK9抑制剂——安进的Evolocumab、辉瑞的Bococizumab和赛诺菲的Alirocumab，孰优孰劣也成为业内的谈资。

一、“大满贯”的FOURIER 

3月17日，ACC会议上Sabatine教授公布了FUORIER[1]研究（Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk）的结果，这项吊足了业内人士胃口的研究终于解开了面纱。作为PCSK9的首个大型临床终点试验，这可谓里程碑式的成果。 

1、FOURIER研究概览 

1) 研究目的：评价在优化他汀治疗的基础上PCSK9抑制剂Evolocumab能否进一步降低心血管事件。 

2) 研究设计：国际多中心III期、随机双盲、安慰剂平行对照试验。入选接受优化他汀治疗(至少20mg阿托伐他汀或等强度的其他他汀)的心血管病患者27,564例，随机分配到Evolocumab组（140mg/2w或420mg/m）或安慰剂组。研究持续到至少1630例患者发生主要二级终点事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）。中位随访时间26个月。 

3) 研究结果：LDL-C降幅高达59%（LDL-C的绝对降幅达56mg/dl），且持续整个试验全程，平均降低至30mg/dl（图1）。主要复合终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建）降低15%；关键性二级终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）降低20%，均达统计学显著性（图2）。不过但就心血管死亡、全因死亡而言，治疗收益不具有显著性。研究未发现增加新发糖尿病及认知功能障碍风险。

2、血脂领域的“GAME-CHANGER” 

正如ACC主席Kuvin教授评论“ It has the potential to be truly game-changing.” 

1) 对后续研究的良性刺激。目前PCSK9抑制剂的适应证包括：成人原发性胆固醇血症或混合型血脂异常及12岁以上的纯合子家族性高胆固醇血症，FOURIER研究的结果为拓宽适应证走出了坚实的一步。 

2) 对接受优化他汀治疗的高危、极高危心血管病患者的LDL-C目标值的提示。FOURIER研究中LDL-C降幅高达59%（LDL-C的绝对降幅达56mg/dl），且持续整个试验全程，平均降低至30mg/dl。且在LDL-C水平20-25mg/dl的患者中仍有心血管获益。这对“将LDL-C降至新生儿水平”假说提供了有力支持。 

3) 对胆固醇理论的夯实。通过与CTTC (Cholesterol Treatment Trialists Collaboration)关于他汀治疗个体数据荟萃分析[2]的比较，FOURIER研究证实了PCSK9抑制剂和他汀降胆固醇的心血管收益具有一致性；而不久前一项孟德尔随机研究[3]也证实：PSCK9基因突变与HMGCR基因突变产生的心血管收益具有一致性。这再次为胆固醇理论在临床实践和基因层面提供了证据支撑。 

3、改变治疗格局？ 

上海交通大学医学院附属瑞金医院的施仲伟教授针对该研究发表了见解：入选人群的局限性限制了研究对临床实践的影响，尤其对于中国患者，绝大多数经过中等强度或高强度他汀治疗后能使LDL-C达标，中国心血管病一二级预防的重点，仍然是规范他汀的治疗。 

其次，PCSK9抑制剂每年45,000~100,000美元的花费，与他汀治疗相比并不具有成本-效益优势。BioPharm Insight的分析师表明只有在取得心血管事件降低35%以上的收益时，Evolocumab的花费才是值得的。 

再者，面对证据充足的他汀，PCSK9抑制剂治疗还需要更多研究的支持；该治疗的长期结果如何也值得考量。 

综上所述，FORIER研究最大的价值应该在于对“胆固醇学说”的贡献。而目前业界也期望看到另一PCSK9抑制剂Alirocumab取得与Evolocumab相似的结果，来进一步对PCSK9抑制剂降胆固醇治疗提供证据。 

二、不一样的声音——SPIRE研究

3月17日同期公布的还有辉瑞的SPIRE-1、SPIRE-2研究[4]（Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events）。有趣的是，辉瑞的Bococizumab却得出了和Evolocumab不一致的结果。 

1、SPIRE研究概览 

1) 研究目的：评价在他汀治疗的基础上PCSK9抑制剂Bococizumab能否进一步降低心血管事件。 

2) 研究设计：国际多中心III期、随机双盲、安慰剂平行对照试验。两项试验总共入选27,438例接受他汀治疗的心血管病患者（SPIRE-1：LDL≥70mg/dl；SPIRE-2：LDL≥100mg/dl）。2016年11月辉瑞公司提前终止研究，中位随访时间10个月。 

3) 研究结果：主要复合终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院）：HRSPIRE-1 0.99 (P= 0.94) ；HRSPIRE-2 0.79 (P = 0.021)；HRSPIRE-1 and -2 0.88 (P = 0.08)；二级终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）：HRSPIRE-1 1.03 (P = 0.78)；HRSPIRE-2 0.74 (P = 0.007) ；HRSPIRE-1 and -2 0.87 (P = 0.08) （图3）。试验组注射部位不良反应多于对照组（10.4% vs. 1.3%, P＜0.001）。

如前所述，由于研究过程中发现该药疗效随治疗时间延长而逐渐减弱，且具有较强的免疫原性与注射部位不良反应，辉瑞在投入数亿美元后决定终止其研究。 

2、两大巨头研究结果的矛盾 

Evolocumab和Bococizumab两类药物未能取得一致的圆满结果，如何解释其中差异，成为研究者们思考的问题。其中一种观点是Bococizumab虽是一种人源性抗体，但不是完全的人单克隆抗体，因而容易导致中和抗体的产生与免疫反应的发生。另一方面，FOURIER研究和SPIRE-2研究结果一定程度上达成了一致，或许这其中的原委，只有在三巨头中的另一位Alirocumab研究结果公布时才能有更好的解释。 

三、翘首以盼——ODYSSEY研究

ODYSSEY系列研究是对于Alirocumab开展的Ⅲ期系列临床研究，包括14个临床试验，共有2000多个研究中心、23,500多例患者参与，旨在评价Alirocumab在不同临床情况和患者人群中的安全性和有效性。而其中引人注意的就是ODYSSEY OUTCOMES[5]研究，该研究纳入人群为近期发生急性冠脉综合征的患者，预计纳入18,600例受试者，随访长达64个月，评价Alirocumab与安慰剂相比对心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和需住院治疗的不稳定性心绞痛）的影响，该研究预计将于2018年结束，我们拭目以待。 

参考文献： 1. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print] 2. JAMA 2016;316:1289-97. 3. N Engl J Med 2016;375:2144-53. 4. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1701488. [Epub ahead of print] 5. https://www.clinicaltrials.gov:NCT01663402