地高辛，用于治疗心衰和房颤已有200多年的历史。但在过去20年里，该药的使用大幅下降，在临床指南中的地位也下降了，2012年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南将地高辛用于收缩性心衰的推荐从Ⅱa类降至Ⅱb类，2016年ESC心衰指南仍然如此。那么，地高辛对治疗心衰和房颤到底作用如何呢？

目前的临床研究证据

对于目前相关的临床研究证据，小编只想感叹一句：“真是一笔糊涂账。”

   随机对照试验

目前，关于地高辛对慢性心衰治疗效果的随机对照试验，有7个，但是样本量足够的只有1项——DIG研究。而在房颤方面，关于地高辛对房颤治疗效果的随机对照试验，现在还没有。

这唯一被认可的DIG研究，是在1991年开始开展的一项多中心、随机、双盲试验，纳入6800例LVEF<45%、纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ~Ⅳ级的收缩性心衰患者，在利尿剂和ACEI治疗基础上，随机给予地高辛或安慰剂。该研究的事后亚组（Post-Hoc）分析结果显示，地高辛组（1171例）相比安慰剂组（2611例），因心衰恶化再入院较低（地高辛，25.7%； 安慰剂34.8%； P<0.001），但全因死亡率的差异无统计学意义（地高辛，36.6%； 安慰剂36.2%； P=0.80）。所以，地高辛的作用仅仅在于改善症状，并不能改善心衰的预后[1]。

观察性研究

面对如此少的RCT研究证据，难道就没有人开展观察性研究吗？当然有，目前有30多项相关的观察性研究。但是，结果不一致，甚至可以说是大相径庭。 房颤领域有名的AFFIRM研究[2]，初衷是比较心率控制与节律控制治疗效果，结果是心率控制与节律控制对改善房颤患者的生存期并无差异（图1）。

 之后，有 3篇文章对该研究数据进行了重新分析，评价地高辛对房颤病人的治疗效果。结果，同一个数据来源的3篇文章却得出了3种截然不同的结论！第一篇文章发现地高辛会增加房颤病人死亡率。第二篇文章发现两者间没有关联。第三篇文章发现在LVEF<30%的房颤病人中，地高辛能降低死亡率。并且前两篇文章都发到了心血管领域的顶尖杂志Eur Heart J上哦。看到这里，是不是已经被惊到了？该怎么去解读这来自同一个数据来源的3篇文章，医咖会后续再讲。

除此外，另外的20几个观察性研究的结果也并不一致。

Meta分析

面对结果不一的研究结果，难道没人想到做个Meta分析吗？目前有2个，其中一个得出结论，地高辛会增加心衰和房颤病人的死亡率[3]。另一个Meta分析纳入了更多的研究，发现RCT的合并结果是地高辛的使用与心衰和房颤病人的死亡率无关，而偏倚风险更大的研究则倾向于得出地高辛会增加死亡率的结论[4]（图2）。

到底信谁？

目前的临床研究证据真是众说纷纭，那到底应该信谁？

要回答这个问题，我们应该先搞清楚目前这些研究证据存在的问题。

首先，存在处方偏倚。在上述观察性研究中，接受地高辛治疗的心衰和房颤患者，往往病情较重。在临床实践中，地高辛的使用情况也如此。这就造成了一种偏倚，接受地高辛治疗的患者，因为通常病情较重，所以死亡率较高。哪怕统计分析时做了各种校正，但依然很难使两组间的情况一致。

其次，地高辛的使用剂量、血药浓度参差不齐。上述观察性研究中，报告地高辛的使用剂量、血药浓度的很少，即使有，也参差不齐。DIG研究发现，低血药浓度时（0.5~0.9 ng/ml），地高辛可以降低患者住院和死亡风险。但高血药浓度时（>1.0 ng/ml），地高辛则增加患者住院和死亡风险。而且DIG研究中的医生对地高辛用量参差不齐，从0.125 mg/d至0.5 mg/d。而目前临床上应用地高辛剂量一般只有0.125~0.25 mg/d。

第三，合并药物的使用情况不同。DIG研究开展于1991年，当时β受体阻滞剂还没有广泛使用，文章中也没有提供β受体阻滞剂在研究对象中的使用情况。而在今天，β受体阻滞剂已经作为一线治疗的基石，在此之上应用地高辛结果是否会有不同不得而知。

所以，到底信谁？看来只有进一步开展高质量的RCT才能很好的回答这个问题。好消息是2013年以来，已有2项大规模RCT正在进行中：RATE-AF[5]和DIGIT-HF[6]。

目前该怎么用？

Eur Heart J杂志上近期刊出的一篇评述《Assumption versus evidence: the case of digoxin in atrial fibrillation and heart failure》中[7]，对目前强心苷类药物的使用提出了建议。作者认为目前还是应按照ESC指南推荐的最佳证据来。2016年ESC指南中规定，经过ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂充分治疗后仍有症状且为窦性心律的心衰患者，可考虑应用地高辛治疗以降低住院风险（Ⅱb类）。在房颤合并心衰且LVEF<40%的患者中，可应用地高辛，可与β受体阻滞剂合用或单用（I类）。为保证病人安全，地高辛血药浓度应保证在（0.5~0.9 ng/ml），洋地黄毒苷片血药浓度应保证在（8~18 ng/ml）。重点监测合并肾脏疾病的患者（图3）。

参考文献

1. JAMA. 2003;289:871–8. 2. N Engl J Med. 2002;347:1825–33. 3. Eur Heart J 2015;36:1831–8. 4. BMJ 2015;351:h4451 5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02391337 6. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2013-005326-38/DE 7. Eur Heart J. 2017 Jan 8. doi: 10.1093/eurheartj/ehw577. [Epub ahead of print]

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