作者：Heath Brothers

心血管风险因素(CVRF)，包括BMI、血压(BP)和血脂水平，临床通常被用来诊断肥胖、高血压和血脂异常，以及评估个人的心血管事件风险。

然而，CVRF会由于遗传、临床、生理、行为和环境因素而产生波动。相比健康人群，疾病或衰老会引起CVRF稳态平衡被打破，引起变异性增加。近年来CVRF个体内变异引起了人们极大的兴趣，除了CVRF的平均水平外，CVRF的变异性有望作为新兴的潜在风险预测标志物。

既往在针对中老年人群的研究发现：BMI、血压或血脂的高变异性与未来的不良结局相关，而且不受其各自的绝对水平和其他传统风险因素的影响，但是在老年人群中探讨CVRF变异性与不良结局的关系，通常会受到混杂风险因素(如年龄、自主神经功能障碍、抗高血压/糖尿病/降血脂药物)的影响。

因此今天分享的这项研究，即Bogulusa Heart Study，是一项通过对儿童时期心血管危险因素的监测，试图了解心血管疾病自然病程的研究，这为研究者观察儿童时期CVRF的变异性(不存在混杂风险因素或合并症)与成年后的糖尿病风险的关联提供了一个绝佳机会。

通过反复测量和前瞻性收集从童年到青年到中年的CVRF数据，本研究发现：儿童期BMI变异性和HDL-C变异性与成年后糖尿病风险显著相关。即高BMI变异性和高HDL-C变异性会显著增加糖尿病发生风险，且同时具有高BMI变异和高HDL-C变异性个体，糖尿病发生风险会进一步增加，且独立于其它危险因素。

这个结果一方面进一步验证了BMI变异性与HDL-C变异性与不良结局的相关性，另一方面也提示儿童期可能是成年糖尿病发展的关键年龄窗口。

其中高BMI变异性可能是通过炎症、增加胰岛素抵抗以及神经内分泌信号的改变来介导，而高HDL-C变异性可能是脂质沉积成分波动的反映，这可能导致血管壁不稳定、炎症和氧化应激，从而增加糖尿病风险。尽管这种关联的病理生理学机制目前仍不清楚，但是这种关联为糖尿病的防治提供了一种新的视角。

另外在之前发布的文章中亦分享过一项研究显示：儿童时期体重的快速增加会显著增加成年后糖尿病发生的风险，而且独立于成年期的BMI水平，亦从侧面支持了本研究结论，可参考：《一路「胖过来」也许没那么差，总比一路「胖上来」要好的多！》

研究设计

BHS研究介绍：

1、目的：通过对儿童时期合并心血管危险因素的监测，了解心血管疾病自然病程。

2、开始时间：1973年

3、地点：路易斯安那州博加鲁萨市社区（65%白人和35%黑人）

4、1973-2016年随访调查：共进行了11次，每3-4年一次

5、监测：BMI，血脂（TC，TG，LDL-C，HDL-C），血压（DBP，SBP），FPG

  注：以上指标在童年时期至少四次，FPG成年期至少有一次。基线时被诊断为DM或FPG≥7.0mmoL/L，排除在外。变异性评估：

1、SD：标准差

2、CV：变异系数

3、DEV：与年龄预测值的偏差

4、RSD：剩余标准差

研究结果

BHS最初有3173名儿童被纳入研究，在本研究分析中，最终纳入1718名研究对象数据进行分析，虽然有1455名未能纳入研究（ 相关随访数据不全），但未能参加者与纳入分析者人群基线数据相似，表明最终纳入的分析对象可以代表整体人群。

图1：研究人群基线特点

儿童期BMI变异性和HDL-C变异性增加与所有模型中的糖尿病风险相关，调整其他协变量后，并没有观察到BP、TC、TG或LDL变异性的明确关联。

BMI变异性与糖尿病风险（Model 1）：OR值（95%CI） 

1、SD：1.55 （1.32-1.81）

2、CV：1.50（1.26-1.80）

3、DEV：1.42（1.24-1.63)

4、RSD：1.43（1.24-1.63）

  即使在进一步调整父母的糖尿病病史，饮酒和吸烟状况，以及儿童时期BMI的平均水平后，这些联系仍然存在(Model2和model 3）HDL-C变异性与糖尿病风险（Model 3）：OR值（95%CI） 

1、SD：1.39 (1.19–1.63)

2、DEV：1.17 (1.0–1.40)

3、RSD：1.23 (1.04–1.46)

 即使在进一步调整其它因素后（Model 4，Model 5）这种联系仍存在。变量调整 

1、Model 1：调整童年平均年龄、性别、种族和成年期年龄

2、Model 2：调整 Model 1+父母糖尿病病史、饮酒和吸烟状况以及抗高血压和降脂药物的使用

3、Model 3：Model 2 + 童年期间CVRF的平均值

4、Model 4：Model 3 +成年期BMI和儿童BMI变异性

5、Model 5：Model 4 + 父母的教育程度，家庭收入

由于在糖尿病的发展过程中，可能涉及不同的病理过程，作者分别研究了各种因素对糖尿病风险的影响： 

1、BMI水平和BMI变异性对糖尿病风险的联合影响

2、HDL-C水平和HDL-C变异性对糖尿病风险的联合影响

3、BMI变异性和HDL-C变异性对糖尿病风险的联合影响

根据儿童时期BMI的平均水平和BMI变异性分组 

1、BMI Low，BMI 变异性 Low

2、BMI Low，BMI 变异性 High

3、BMI High，BMI 变异性 Low

4、BMI High，BMI 变异性 High

  结果显示（图2）：与低水平/低变异性BMI的儿童(SD)相比，高水平/高变异性的BMI儿童(SD)的糖尿病风险为前者的 2.91 倍，而且值得注意的是：在高水平/低变异性BMI(SD)的儿童中，并未观察到糖尿病风险的增加。在用其它几个变异性指标评估（CV，RSD，DEV）亦观察到相似的现象 

图2：BMI水平和BMI变异性对糖尿病风险的联合影响

根据儿童时期HDL-C的平均水平和HDL-C变异性分组 

1、HDL-C High，HDL-C 变异性 Low

2、HDL-C High，HDL-C 变异性 High

3、HDL-C Low，HDL-C 变异性 Low

4、HDL-C Low，HDL-C 变异性 High

结果显示（图3）：与高水平/低变异性HDL-C儿童相比，高水平/高变异性HDL-C和低水平/低变异性HDL-C二组儿童糖尿病风险并未增加，而低水平/高变异性HDL-C的风险则增加2.11倍。在用其它几个变异性指标评估（CV，RSD，DEV）亦观察到相似的现象 

图3：HDL-C的平均水平和HDL-C变异性对糖尿病风险的联合影响

根据儿童时期的BMI变异性和HDL-C变异性分组 

1、BMI 变异性 Low，HDL-C 变异性 Low

2、BMI 变异性 Low，HDL-C 变异性 High

3、BMI 变异性 High，HDL-C 变异性 Low

4、BMI 变异性 High，HDL-C 变异性 High

  结果显示（图4）：单独高BMI变异性与单独高HDL-C变异性对糖尿病风险的影响相似；同时存在高BMI变异性和高HDL-C变异性具有最高的糖尿病风险（OR 2.20 95CI 1.18-4.09），而且分析显示：BMI变异性和HDL-C变异性之间并无明显的交互作用。 

图4：BMI变异性和HDL-C变异性对糖尿病风险的联合影响

研究结论

研究明确了儿童时期高BMI变异性和高HDL-C变异性与成年糖尿病的风险增加有关，独立于其平均水平，为糖尿病的防治提供了一种新的视角。参考文献Variabilities in Childhood Cardiovascular Risk Factors and Incident Diabetes in Adulthood: The Bogalusa Heart Study. Diabetes Care. 2019 Sep;42(9):1816-1823.

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