作者：甜蜜的烦恼

研究背景

有观察性研究表明，血清25-羟基维生素D水平与心血管疾病（CVD）事件发生的风险呈负相关关系。在病例对照和其他前瞻性流行病学研究中，维生素D水平低与心肌梗死（MI）、卒中、心血管疾病死亡和心力衰竭的风险增加有关。

然而，观察性研究容易受到室外体力活动、营养状况和常见慢性病等不受控制的混杂因素的影响，这些因素可能影响血清-25羟基维生素D水平。

评估维生素D补充剂的心血管疾病预防作用一直是随机临床试验(RCTs)感兴趣的课题。由于在成人中筛查和治疗无症状低维生素D的心血管益处的数据不足, 美国预防服务工作组并没有建议人们补充维生素D以预防心血管疾病。

尽管以前评估维生素D补充剂和心血管疾病的随机临床试验有限且结果不一，但最近一些大规模试验也为证据基础增加了大量的数据。

近日，美国密歇根州立大学等机构的研究者对迄今为止所有的相关RCTs进行了Meta分析，以评价维生素D补充剂在预防心血管疾病方面的效果。相关研究成果发表在《JAMA Cardiology》上。

研究方法

文献检索

来自Embase、MEDLINE/PubMed和Cochrane图书馆的已发表的相关试验由2名审查员（A.Y. and S.S.）独立鉴定。检索词包括vitamin D (维生素D)、cholecalciferol (胆钙化醇，又称维生素D3)、ergocalciferol (麦角骨化醇，又称维生素D2)、cardiovascular (心血管)、cardiac (心脏的)、myocardial (心肌)、heart (心脏)。两位审查员之间的任何不一致意见都由第三位独立审查员（O.B.）解决。

筛选标准

在这项分析中，只有评估长期补充维生素D（干预时间≥1年）、伴或不伴补充钙、评估心血管结局的RCTs才被包括在此Meta分析中。任何维生素D或其类似物的补充剂都是符合标准的。不包括心血管结局的研究在审查补充材料后被排除在外。

数据提取

两名审查员（H.D.和Y.Z.）通过使用预定的数据收集表独立地提取相关数据。他们之间的任何差异都由独立审查员（B.K.）解决。

质量评价

使用国际循证医学协作组的工具（The Cochrane Collaboration’s tool）进行质量评估以及偏倚风险评估，包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和医护人员设盲、结局评估设盲、结局数据的完整性、选择性报告的证据或其他偏倚的风险。

研究结局

主要终点是主要不良心血管事件（MACEs）的复合事件。次要终点是心梗、卒中/脑血管意外（CVA）、心血管疾病死亡和全因死亡。

统计分析

使用Mantel-Haenszel随机效应模型，研究给出风险比（RRs）和95%置信区间；使用漏斗图评估主要终点的发表偏倚。此外，通过顺序去除每个试验，研究人员还对主要终点进行了敏感性分析。

研究结果

在审查了数据库中的7816项研究之后，7796项研究被排除在外。最终的分析中包括了21项随机临床试验。图1显示了文献检索策略。8项试验包括绝经后女性，9项试验包括老年病人，2项试验包括慢性肾病患者，2项试验包括心力衰竭患者，1项试验包括慢性阻塞性肺病患者。

本Meta分析总共包括83,291名患者，其中41,669人服用维生素D补充剂，另41,622人服用安慰剂。参与者的平均年龄为65.8岁，标准差为8.4年，61,943 (74.4%)人为女性。随访持续时间为1~12年。14项试验使用胆钙化醇，2项试验使用麦角骨化醇，3项试验使用维生素D类似物（α-骨化醇、帕立骨化醇和骨化三醇）。

图1：文献检索策略

除Prince等人的研究外，所有试验都报告了死亡率。3项试验没有报告心肌梗死的发生率。研究人员对妇女健康倡议（WHI）试验的数据进行了跟踪和事后分析。表1和表2列出了纳入试验的患者的人口统计学特征。

表1：纳入的试验的特征

表2：患者的人口统计学和临床特征

主要终点

仅有4项试验预先规定了CVD作为主要终点。与服用安慰剂相比，服用维生素D补充剂与MACE发生率之间不存在相关性（RR, 1.00 [95% CI: 0.95-1.06]; P = 0.85; I2 = 11%），如图2所示。

图2：主要终点和次要终点的森林图 (第一部分)

次要终点

与服用安慰剂相比，服用维生素D补充剂与下列终点的风险均不存在相关性：心肌梗死（RR, 1.00 [95%CI: 0.93-1.08]; P = 0.92; I2 = 0%）；卒中/CVA（RR, 1.06 [95% CI: 0.98-1.15]; P = 0.16; I2 = 0%）；心血管疾病死亡（RR, 0.98 [95% CI: 0.90-1.07]; P = 0.68; I2 = 2%）；全因死亡（RR, 0.97 [95% CI:0.93-1.02]; P = 0.23; I2 = 0%），如图2和图3所示。

图3：主要终点和次要终点的森林图 (第二部分)

结论

在这项评价维生素D心血管效应的随机临床试验的Meta分析中，研究人员发现维生素D补充剂与主要心血管不良事件、心肌梗死、卒中/脑血管意外、CVD死亡或全因死亡风险下降之间并不存在相关性。

有趣的是，根据年龄的分层分析结果显示，老年人中MACE的发病率明显降低，这在Manson等和Trivedi等的研究中有所提示，即老年人补充维生素D显示出有降低CVD事件的趋势。然而，由于缺乏多重比较的调整，因此应谨慎地解释年龄的这一结果。

另一方面，针对性别、同时补充钙、治疗前的25-羟基维生素D（<25 ng/mL vs 更高）、BMI、维生素D剂量、补充剂形式等进行的分层分析，均未显示出明显差异。

此外，在对25-羟基维生素D平均水平低于25 ng/mL的试验进行的敏感性分析中，研究人员也没发现补充维生素D与参与者的心血管疾病事件或全因死亡风险降低存在相关性。对慢性肾病患者的敏感性分析也得到了类似的结果。

总之，这项Meta分析包括的试验，虽然其纳入标准不同，但一致的发现是，补充维生素D在减少心血管疾病事件和全因死亡方面没有明显的好处。未来也许可以关注高剂量维生素D补充剂的其他试验，针对较大年龄组的人群，其他CVD终点（例如心力衰竭）等。

参考文献：JAMA Cardiol. 2019 Jun 19. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870.

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