作者：Heath Brothers

在过去的50年里，肥胖的发病率在全球范围内呈上升趋势，已经达到了流行的程度。由于肥胖会增加心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病风险，因此全世界似乎都在提倡要减轻体重，当然在个人层面，也许仅仅只是“瘦”能让人看起来更好看一些，但不管是什么原因，「减轻体重」这样一个口号已经深入人心。

今天要和大家分享的文章，来自《Nature Reviews Endocrinology》（IF=20.265）上发表的一项综述，聚焦肥胖的全球流行病学情况和机制，关注肥胖领域的伙伴，不要错过这项综述。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41574-019-0176-8

肥胖的全球流行病学

在过去的50年里，肥胖在世界范围内的流行已经达到了大流行的程度。

• 1975年-2014年期间，成年男性肥胖率(BMI≥30 kg/m²)从3.2%上升到10.8%，成年女性从6.4%上升到14.9%
• 1975年-2016年期间，全世界儿童和青少年的肥胖率以惊人的速度增长，男孩从0.7%上升到5.6%，女孩从0.9%上升到7.8%

尤其儿童和青少年的体重指数趋势特别值得关注，因为它预示着不久的将来可能面临的肥胖负担。在一项对51505名儿童的连续BMI的个体内分析研究中，发现儿童在2至6岁之间体重增长最快，3岁时肥胖的儿童中有90%在青春期也有超重或肥胖。

该项研究细节可参考医咖会之前的文章：《3岁看老也许是真的？肥胖啊，肥胖》

肥胖的机制

也许大家已经知道：肥胖的根本原因是长期的能量不平衡导致的（摄入过多，消耗太少）。但是从人类进化角度来看，人类祖先不得不在营养不足的时期生存下来，面临自然选择的压力，很可能促成了一种倾向于储能且少动（多摄入，少消耗）的基因型，因此相比那些没有产生这些适应性变化的人类，那些能够有效储存和动员能量的人类能够忍受更长时间饥荒，从而更能生存繁衍下去。

然而在最近这些年，营养过剩对健康的威胁已经超过了营养不良的后果，由于进化会有延迟，所以有时会赶不上环境改变的节奏，正如饥荒会增加后代代谢性疾病的发生风险。

可参考之前发过的文章：《2型糖尿病的流行：中国饥荒起了多大作用？》

看来肥胖真的不怪我，都是大环境的错。

科研人员一直在探索导致肥胖的生物学机制，目的是制定干预措施，从而保持健康的体重。

既往的科研成果增进了我们对以下问题的理解：

1. 肥胖者的大脑中对食物的渴求是如何受到干扰的；
2. 脂肪组织、肠道或肝脏激素如何调节下丘脑的食欲和饱腹感；
3. 脂肪组织的功能障碍如何导致继发性健康问题。

针对第1点，补充解释一下：肥胖者的大脑中对食物的渴求是如何受到干扰的。对于肥胖者的贪吃少动习惯，可能是一个硬件问题：他可能知道贪吃少动会引起肥胖，但作为一个胖子，脑子里总是有另一个声音：一杯红酒配电影，然后舒服窝在沙发里。

这样一个设定，其实是千百年的进化中，为了更好的生存，已经被刻在基因里的，因为在特定的环境下：今朝有酒今朝醉，也是一种理性。然而当时过境迁，机体的行为存在路径依赖，还并没有作出改变，有许有朝一日，少吃多运动会变成另一种本能。

我们可以考虑一个最基本的问题：我们到底为什么吃饭？

你可能会说我们是为了生存而吃饭 —— 但这是理性思维。动物没有理性思维，甚至可能根本意识不到吃饭和生存之间的因果关系，它们为什么吃饭？少吃几顿饭，我们也饿不死，我们为什么吃饭？—— 为了享受吃饭的过程，为了吃饭带来的满足感。

人的大脑中有一个奖励系统。当你做任何有利于生存、有利于基因延续的事（比如说获得食物、赢钱、性行为的时候），大脑会分泌一种叫做多巴胺的化学物质，多巴胺是大脑对你这个行为的奖励！感受到多巴胺，你就会感觉特别兴奋、刺激和愉悦。大脑是用多巴胺告诉你，下次还要做这样的事。

有了这个奖励系统，哪怕一个动物根本不能理解这么做的重大意义是什么，它纯粹为了追求这个获得奖励的感觉，也会乐于去做这件事。

所以在最底层上，我们做事是为了获得感觉。我们是为了多巴胺。

另外想要从一件事上获得满足感，仅仅分泌多巴胺还不行，你还得接受到多巴胺。大脑中有一种接受多巴胺的东西，叫做“多巴胺 D2 受体”。

如果你大脑中的 D2 受体比较多，那么分泌一点点多巴胺你就能感受到，你就容易满足。

可是如果一个人的 D2 比较少的话，那就有两个坏处。第一是他很不容易满足。大脑分泌同样剂量的多巴胺，别人接受到很多，而他只能接受到很少一部分。第二是他的大脑前额叶皮层活动会降低。前额叶皮层负责理性思维 —— 这就是说，如果 D2 减少，他的自控能力将会下降。

有研究显示：越肥胖的人，D2就越少，D2越少，一般的食物就满足不了他，他就会加大剂量去吃更多的食物，更多的食物就会导致更胖，这是一个死循环啊。

另外某些大脑区域在体重调节中的关键作用，如下丘脑有病变/肿瘤的动物/人会产生异常的觅食行为，并且会变得肥胖，另外ob基因的突变会导致ob/ob小鼠严重肥胖。

除此之外，双胞胎和收养研究的观察结果表明：肥胖可能是一种遗传性的能量平衡失调。BMI的遗传度估计为40-70%，人们确实也发现编码瘦素、瘦素受体、黑素皮质素4受体、阿片促黑素皮质激素的基因突变可引起人类严重肥胖，这突出了生物因素在肥胖发病机制中的重要性。

另一方面，单基因肥胖很罕见，不能解释肥胖流行的程度。此外，全基因组关联研究发现，只有2%的体重指数变异可以用常见基因多态性（SNP）来解释。显然，人口遗传学的变化不能解释在短短40年内肥胖症发病率的上升。

肥胖是一种疾病吗？

将肥胖定义为一种慢性疾病(除了体重超标直接导致的健康风险)的关键理由是，肥胖者独特的病理生理机制导致强有力的自我平衡机制，即阻碍体重下降并促进体重进一步增加。肥胖的这种生物机制，解释了为什么短期行为或医学干预往往不足以导致长期体重下降。尽管提倡健康饮食和增加体育活动对于在社会层面预防肥胖可能很重要，但这些建议不足以降低高体重人群的BMI。

肥胖其实真的很复杂，复杂到很难说清楚 

对于治疗肥胖者的临床医生来说，有效的肥胖管理需要对潜在影响能量摄入、代谢和消耗的因素进行系统评估。然而，通过旨在减少能量摄入和增加运动的行为改变来治疗肥胖，往往并不成功，这表明病因因素以及这些因素之间的相互作用尚不完全清楚。目前针对个人的减肥战略可能不能解决造成能源不平衡的最重要的根本原因。是不是决定机体储能少动的因素过于复杂，以至于不能成为当前减重干预措施的目标？

英国展望计划（UK Foresight Programme）针对肥胖发展的因果因素及其相互关系的巨大复杂性进行了可视化。有了这样一个框架，我们可以很清晰的看到：个人的生理和行为是由强大的社会和个人环境因素一手塑造的。肥胖不是由个人的选择或社会造成的，而是由个人与环境之间的关系引起的。

为什么不是每个人都会肥胖呢？

鉴于“西式饮食”(高糖和高脂肪、高能量密度和低纤维)在全世界范围内的传播，人们可能会很自然的认为：在这种情况下，每个人都应该发展成肥胖。饮食的变化显然是肥胖流行的一个重要驱动因素，然而，在一个特定的环境中，体重的分布会有很大的不同（大到国家，小到家庭内部）。遗传和/或表观遗传效应以及行为因素被认为是能量平衡的调节因素。

对共同环境的不同生物反应的一些特性并不是人类所特有的。

例如，C57BL/6小鼠的某一亚系对高脂饮食引起的肥胖具有抵抗力(经常用作对照组)。在这个小鼠模型中，只有少数遗传位点的遗传变异可解释这种差异反应。当然，在人类中，调节因素也可能包括一些日常行为，如吃饭/零食的节律、食物模式、更喜欢运动/电脑游戏以及其他因素。

除了这些行为上的差异外，生物因素也可能对体重增加产生重要影响((包括睡眠不足/睡眠质量低、心理因素、体重歧视)，社会文化因素也可能导致肥胖发病机制中的表观遗传改变，包括第一次生育时孕妇年龄较大、育龄妇女较长时间暴露于引起肥胖的环境中以及社会压力等，均可能导致后代肥胖易感性发生重大表观遗传变化。

一直以来，BMI异质性背后的遗传因素都被人忽视，原因可能包括：

• 单基因肥胖原因太少，无法解释肥胖流行的原因；
• 单个导致肥胖的遗传肥胖风险的大多贡献较小
• GWAS并不足以检测一些罕见但生物性相关的基因变异
• 人们还并不足够了解表观遗传修饰的作用。

事实上，BMI变异性大部分可归因于基因-环境或基因-行为的相互作用，包括在宫内环境中。有趣的是，孕妇在怀孕期间的饮食可以影响DNA甲基化模式，这种模式可能在后代中持续数十年，甚至可能由后代继承。环境中的化合物可能对表观遗传修饰的影响更大，也有助于解释人群易感性的差异。

可遗传的表观遗传机制可能是导致全球肥胖增加的原因之一。而肥胖被认为存在双模式疾病，依赖于TRIM28基因(也称为tif1β)的网络能够以非孟德尔式的“开/关”方式诱发肥胖，而这种双模式疾病模型表明：表观遗传机制可能只在一些人中“开启”肥胖，而另一些人可能会受到保护。

解释人类之间BMI异质性的另一个观点：食物摄入的中央控制存在遗传决定的易感性差异，这些控制介导了对过量进食的反应，有如下研究支持这一观点：其中G蛋白信号4(RGS4)基因的调节因子已被证明可以调节摄食和对饮食诱导的肥胖的反应，人类RGS4基因位点与较高的体重和肥胖易感性表型相关，在超重人群(BMI≥25 kg/m²)中可检测到纹状体RGS4蛋白水平的升高。

总之，在理解肥胖易感性机制方面我们其实才刚起步，但是越来越清楚的是，遗传因素和表观遗传机制具有重要的作用，而且还有待于充分的探索。

研究结论

自1975年以来，全世界肥胖的流行率几乎增加了三倍，并呈继续增长的态势。尽管WHO在“NCD防控计划全球行动2013-2020“中制定了预防全球肥胖发病率进一步上升的策略，但是到目前为止，仍看不到有被解决的可能性。

尽管我们已经了解了肥胖的主要原因及其调节因素，但是困难的是将其转化为切实可行的行动。减肥，或者说成功并维持正常体重，不是靠一个人的努力就可以完成的任务。

原则上，以激发行为改变（例如教育、健康促进、社会营销和促进健康生活的激励措施。）和(或)采取行动以减少肥胖主要原因的干预措施（例如，法律、法规和政策的变化）可能会有所帮助。后一种办法可能包括政策干预措施，例如对含糖饮料征税，强制规定幼儿园和学校的膳食标准，或禁止针对儿童的不健康食品广告等等。

参考文献

Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2019 Feb 27.

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