作者：甜蜜的烦恼

问题的提出

自从美国病理学家Jerome L. Sullivan III在1981年提出铁假说（用体内铁过量来解释男性以及绝经后女性患冠心病的风险高于绝经前女性）以来，研究人员一直试图通过研究献血对心血管的影响来证明他的假说。

Sullivan将这种明显的保护与月经失血导致的铁储备减少联系在一起，从而解释了为什么女性在更年期前患上心血管疾病的风险低于男性。由于人体中超过70%的铁存在于红细胞之中，他进一步推测捐献全血可能对降低心血管疾病的风险有好处。

诸多学者先前在这个领域进行的研究初步证实了献血对预防心血管疾病的积极作用，但他们无法排除健康供体效应（healthy donor effect, HDE）。

近日，荷兰的一项研究考察了定期献血是否会降低心血管疾病的风险。这项包括了所有荷兰全血献血者的大型队列，相关研究成果发表在心脏病领域的权威杂志《Heart》上。

研究设计

图1描述了这一队列研究的设计，该研究采用了10年的资格审查期（10-year qualification period）。研究人员出于两个目的选择了这种设计。

首先，研究人员假设献血需要长时间的暴露窗口期，以发挥其对心血管疾病的保护作用，因为对非急性疾病的研究需要在暴露与结局之间有足够的时间窗口，而且短期献血对铁储存的影响是可逆的。

其次，研究人员的目标是尽可能降低HDE偏倚，而不会损失过多的潜在随访时间或研究中包含的献血者数量。只有积极献血至少10年的献血者才被选入研究。在他们献血的最初10年期间，献血的次数用于确定暴露状态（即高频或低频献血者）。

随访期从资格审查期的第10年后开始。通过将暴露状态确定的时间与观察结局的时间分开，HDE偏倚在理论上应该被最小化，因为它们不再能够相互影响。

此外，这种设计避免了因果倒置偏倚，这种偏倚指的是，献血者在初期患上心血管疾病导致他们在诊断前献血频率降低。

 图1：10年资格审查期的研究设计示意图

共有159,934名献血者有完整的献血史，他们至少献血10年。由于数据删减和缺失，每个结局测量提供了不同数量的献血者：155,827名献血者用于心血管发病分析，158,919名献血者用于心血管疾病死亡分析，如图2所示。

图2：用于考察不同结局的研究人群的样本数量

用于发病分析的人群，其特征分布情况如表1所示。根据10年献血期间的献血次数，分为按性别划分的三分位数（低、中、高）。

表1：用于发病率分析的献血者特征

心血管终点根据荷兰医院数据和统计荷兰的出院诊断和死亡证明来确定。Cox比例风险回归模型用于估计调整年龄和献血起始年份后的风险比（hazard rate ratio, HRR）。

研究结果

心血管疾病发生情况

共有9,381名（10.81%）男性和4,338名（6.28%）女性因原发性心血管疾病入院或死亡，共计17,084,348人月。

在对年龄进行调整后，处于不同献血频率的男性在心血管疾病的发生风险方面并无差异，HRR为0.99（95%CI ：0.94~1.04)，如表2所示。

与低频率献血者相比，女性表现出了与高频率献血相关的心血管疾病发生风险的降低（HRR=0.90, 95%CI：0.84 ~0.97），如表2所示。

对献血开始年份的额外调整并没有对结果产生重大影响。血红蛋白（Hb）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和体质指数（BMI）并不是混杂变量。

表2：参与者心血管疾病的发病率和死亡率

心血管疾病死亡情况

在158,919名献血者中，共有874人（0.55%）在18,128,762人月期间发生了原发性心血管疾病死亡。对年龄进行调整后的HRR显示，高频率献血对心血管疾病发病的保护作用大于对死亡的保护作用。

在对献血开始年份做出进一步调整后，男性的HRR为0.99（95%CI：0.83~1.18），女性的HRR为0.89（95%CI：0.60~1.31），如表2所示。

敏感性分析的结果显示，除女性的心血管疾病死亡率外，5年资格审查期的HRR与10年资格审查期的HRR相比没有减弱。

结论

这项研究发现，长期频繁的全血献血对所有荷兰全血献血者中女性的心血管疾病有保护作用，在男性群体中并没有观察到这种效果。

与献血频率低的女性相比，献血频率高的女性在其献血头10年期间的心血管疾病发病风险降低了约10%。尽管在心血管死亡率方面得到了类似的结果，但由于事件数量较少，该结果并没有达到统计学上的意义。

对研究结果的解释

献血对女性的保护作用更大似乎令人惊讶。到目前为止，人们一直认为定期献血的男性受益更多，因为他们有更高的铁储备和血液粘度。对本研究的结果解释是，也许女性确实达到了足够低的铁水平，而男性却没有。

对于心血管疾病，已知的风险因素对男性和女性的疾病风险有不同的影响，这在很大程度上是由于影响血脂水平、体脂分布、胰岛素抵抗、血管内皮功能以及凝血和纤维蛋白溶解的激素状况的差异而改变的。

因此，通过献血引起的铁耗竭来减少氧化应激，能对妇女产生更大的保护作用，以抵消更年期的破坏性影响。除了铁假说外，其他可能的机制（如通过献血降低血液粘度等）也不应被排除在外。

参考文献：

Cardiovascular risk in 159 934 frequent blood donors while addressing the healthy donor effect. Heart. 2019 Mar 14. pii: heartjnl-2018-314138.

扫码关注“医咖会”公众号，及时获取最新重磅研究！