2019年2月初，刊登在《JAMA Cardiology》上一篇名为《Association of Statin Adherence With Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease》的文章，探究了他汀药物依从性与动脉粥样硬化性心血管疾病患者死亡率的相关性，下面让我们一起来看看这项研究的具体情况吧。

研究概要

他汀类药物可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的死亡率，但目前患者对他汀类药物依从性仍不理想。本研究想要明确他汀使用剂量稳定的ASCVD患者中，他汀类药物的依从性与死亡率之间的相关性。

本研究中他汀类药物依从性的定义为药物持有率（medication possession ratio，MPR）。依从性水平分为：MPR小于50%、50%-69%、70%-89%和≥90%。如果是二分类，依从被定义为MPR≥80%。

主要结果

患者特点及依从性

研究人员确定了487 812名ASCVD成人患者，在基线和随访期有他汀类药物服用记录。研究人员排除了基线期他汀药物的新使用者（88 271[15%]），和基线至随访期间他汀类药物剂量减少（27 093[6%]）或增加（25 433[5%]）的患者，剩下347 104名患者，该研究对这组人群进行了分析。

总的来说，在他汀使用剂量稳定的人群中，他汀类药物的平均依从性（SD）为87.7%（17%）。表1按他汀类药物依从性水平对患者进行分类，提供了各个水平患者的特征。该队列包括87 524例（25%）使用高强度他汀的患者、217 570例（63%）中等强度他汀的患者和42 010例（12%）低强度他汀的患者（表1）。 

表1 不同依从性水平的患者特点

与接受低强度或高强度他汀类药物的患者相比，接受中强度他汀类药物的患者依从性水平略高。高依从性水平的患者LDL-C 比较低：MPR≥90%的患者LDL-C 为77.2 mg / dL， MPR < 50%患者LDL-C 为92.1 mg / dL。

表2显示了与他汀类药物依从性相关的独立因素（MPR≥80%）。与男性相比，女性他汀类药物的依从性更低。外周动脉疾病和脑血管疾病患者对他汀类药物的依从性低于冠状动脉疾病患者。

表2 他汀依从性的相关因素

与65-74岁的患者相比，更年轻和更老年的患者的依从性更低。有临床共患病的患者，包括心力衰竭、糖尿病和高血压，更有可能坚持用药，就像正在住院的患者一样依从性很高。他汀类药物依从性水平与较低的收缩压和舒张压及较高的体重显著相关。

住院情况

对他汀类药物依从性水平较低的患者，因缺血性心脏病或卒中住院的发生率更高。MPR水平小于50%的患者中，有13.4%的患者因缺血性心脏病或缺血性卒中住院 (n=2653)；MPR 50%-69% : 13.1% (n = 4018)；MPR 70%-89%：11.5%（n = 8729）；MPR ≥ 90%：11.5% (n = 25 434) (P <0.001)。

相比之下，他汀MPR水平和消化道出血一年住院率之间没有显著相关性（MPR < 50%：住院患者人数156[0.79%]；MPR 50%-69%：232[0.76%]；MPR 70%-89%：557[0.73%]；MPR ≥ 90%：1630[0.74%]；P =0.45）。

同样，MPR与肺炎一年住院率之间也没有显著相关性(MPR < 50%：0.32%；MPR 50%-69%：0.34%；MPR 70%-89%：0.25%；MPR≥90%：0.31%；P =0.45)。在对患者和相关因素进行调整后，他汀MPR与消化道出血和肺炎住院的相关性仍然不显著。

死亡率

在平均2.9年的随访期内，共有85 930人死亡（24.8%）。在第一年有21 396人死亡（6.2%），与他汀依从性水平具有相关性（MPR < 50%：一年死亡率8.8%；MPR 50%-69%：7.5%；MPR 70%-89%：6.3%；MPR≥90%：5.7%；P <0.001）。

未经调整的生存分析显示，与依从性最高的患者相比，依从性最低的患者（MPR < 50%）死亡率的风险比（HR）为1.36（95% CI，1.34-1.38）（表3）。调整对其他心脏药物的依从性这一因素后，会减弱效应量，但并不会改变依从性水平和死亡率之间的剂量反应关系。

然而，进一步调整患者特征等因素后，加强了他汀类药物低依从性和死亡率之间的相关性（表3）。在随访期间，当LDL-C水平被作为分类变量纳入进来后，效应量虽然有所减小但仍然具有统计学意义。

表3 依从性和死亡率之间的相关性

下图显示了他汀依从性水平与死亡率之间存在等级相关性（图1）。服用高强度他汀的患者中，他汀低依从性和死亡率之间的等级相关性最大（表4）。按年龄、性别和种族划分的亚组患者，依从性水平和死亡率之间的相关性也很明显。低依从性和高死亡率之间的相关性在男性中比女性更明显。相比依从性最高的患者，随访期间未服用他汀类药物的患者，死亡率HR最大（1.46；95%CI，1.42-1.50）。 

图1. 他汀类药物不同依从性水平的生存曲线

表4. 不同依从性水平患者的调整后死亡率HR

结论

本研究通过对ASCVD患者的样本进行分析，发现他汀依从性较低的患者的死亡风险更高。女性、少数族裔、更年轻成人和更年老人群他汀依从性相对更低。本研究突出了找到方法提高依从性的重要性。

作者和其他专家评论

该研究挑选了超过34万名患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，在不改变治疗强度的情况下，持续服用他汀类药物。

该研究的作者，斯坦福大学的Fatima Rodriguez博士认为，本队列研究结果显示，他汀类药物治疗的平均依从性约为87%（该比例在临床上被认为很高），但在大约3年的时间里，仍然显示依从性与死亡率之间存在剂量—反应关系。

“我们很惊讶，即使在依从性水平很高的情况下，提高依从性的效应依然很强，仍然存在这种等级相关性。与中等或低强度他汀治疗相比，服用高强度他汀的患者更为明显。那些中度依从性的患者，依从性提高到最高之后，即一直坚持服用所有药物，仍然有好处。”

混杂效应？

“然而，他汀类药物依从性和死亡率之间的负相关并不出人意料。”美国北卡罗来纳州杜克临床研究所的Ann Marie Navar医学博士在一篇同期述评中写道。

这篇述评说：“这项研究的新颖之处在于，作者进行了全面的尝试，试图了解他汀类药物与死亡率之间的关系，是由于药物还是依从性本身造成的，依从性本身就是自我健康意识和健康行为改善的一个标志物。”

事实上，即使提高安慰剂的依从性水平，也会改善心肌梗死结局和降低心血管死亡率。文献指出，依从性水平低的患者可能同时存在不利于健康的行为，如吸烟，或心理状况不佳。

作者Rodriguez说：“我们试图解释这样一个事实，即坚持服药的患者与不坚持服药的患者本身是不同的。”死亡率分析调整了基线特征，包括血压，还有ACEI、受体阻滞剂和其他心血管药物的依从性水平。它削弱了研究发现，但没有改变结果，他汀类药物依从性水平仍与生存率存在明显的剂量反应关系。

警惕药物低依从性

芝加哥西北大学医学博士Neil J. Stone在接受采访时表示，该分析证实了在其他研究的不同人群中观察到的效应。

Stone观察到，有证据表明，大约三分之二的医生不知道他们的患者是否在服用医生开具的处方药物。“首先要做的就是发现低依从性，因为低依从性可能比你想象的更普遍，医生可以通过提问的方式了解患者的药物依从性水平，问过去30天里你忘记了吃多少片药，会比你吃药了吗，要好得多。”

他还说，长期以来，指南一直建议在患者开始他汀类药物治疗后进行血脂监测，以确保治疗的依从性和有效性。

当依从性不好时，对患者和医生来说，弄清楚具体原因是值得的，以了解是否可以通过让患者服用其他种类他汀药物来继续治疗。

随着时间的推移，依从性也会减弱，这就需要对患者的用药行为进行持续跟踪。作者Rodriguez说，有时候，当患者已经服用了一段时间某种药物，我们会在脑海中形成思维定势，认为患者一直在坚持用药，但是实际上可能没有。

参考文章：1.Association of Statin Adherence With Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease.Fatima Rodriguez,MD,MPH, David J.Maron,MD,etal. JAMA Cardiology.February 13, 2019.

2.Greater Adherence to Statin Therapy,Even When Already High,Boosts Survival.Medscape. February 13, 2019.

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