2016年12月5日，美国血液学会（ASH）将欧尼斯特•博特勒奖授予上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所的陈竺教授，以及巴黎圣路易医院的Hugues de The´教授，以表彰他们在治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）上的贡献。

2017年2月9日最新一期的《Cell》杂志中，“Stories”栏目刊登了陈竺和陈赛娟署名的一篇文章：“Poisoning the Devil”，详细回顾了他们的研究历程。小咖摘录了部分内容，和小伙伴们分享，希望能对你的研究有所启发。（注：以下内容翻译自原文，有些地方用“我们”来叙述。）

很多人都难以想象砷剂可以治疗疾病，一提起砷剂，大家脑海里浮现的就是历史和文学人物的中毒身亡。其实它也是世界上最古老的药物之一，希波克拉底（460–370 BC）首次提出使用雄黄与雌黄这类砷的硫化物涂剂来治疗溃疡。中国有句老话，叫做“以毒攻毒”，中国古代也使用过砷剂来治疗疾病，例如，孙思邈（581-682 AD）使用包含雄黄、雌黄和砷剂的药物来治疗疟疾。

中国在20世纪70年代开始了砷剂治疗白血病的探索。当时，哈尔滨医科大学附属第一医院的药师韩太云偶然发现，包含三氧化二砷（ATO）、氯化汞或蟾蜍粉的偏方对一些癌症患者有作用，之后他用相同的成分改制得到“癌灵注射液”。韩太云的同事张亭栋教授探索了包含ATO和汞的注射液对髓细胞白血病的疗效，观察到了一些喜人的结果。但是，由于当时对ATO的作用机制尚不清楚，该方案没有广泛应用。

APL，也称为急性髓细胞白血病M3型（AML-M3），占所有AML病例的10%，曾经是最致命的白血病类型之一。20世纪70年代，该病的主流治疗方案是蒽环类药物联合阿糖胞苷，但是由于化疗通常会加剧严重出血，患者的早期死亡率很高。20世纪80年代早期，APL的治疗情况有所好转，得益于上海血液学研究所的王振义团队临床应用了全反式维甲酸（ATRA），该药物带来的完全缓解率（CR）可超过90%。

我们非常自豪当时正在王振义团队中读研，能够为这个突破贡献力量。1980年，在王教授的带领下，我们的团队筛查了一组药物，最终发现ATRA在破坏白血病细胞分化阻断中的作用。后来，我们使用了细胞遗传学和分子生物学技术，进一步探索了APL的发病机制以及ATRA的作用机制。第一次成功地将诱导分化的理念用于治疗白血病，令我们非常兴奋，但我们也很快意识到，问题还没有真正解决。接受ATRA和化疗的患者中，有一半出现了复发，而且对ATRA治疗产生了耐药。

“魔鬼”卷土重来，我们该如何反击？在1994年一个会议中，陈赛娟从哈尔滨医科大学的同行那里了解到ATO治疗白血病（尤其是APL）的早期尝试。有趣的是，我们也几乎立刻想到使用ATO来对抗ATRA耐药。陈竺以前做赤脚医生的经验告诉他，这是一个正确的方向。与此同时，作为在中国和欧洲接受过科学训练的血液学家，我们也意识到这是一个极其大胆的想法，而使用严格的研究来探索其机制和疗效是唯一向前推进的方式。

20世纪80年代，陈赛娟和陈竺在巴黎圣·路易医院深造 （图片来源：Cell杂志）

很快，我们就与张亭栋教授建立了合作，从哈尔滨医科大学的一个衍生公司中获得了纯ATO溶液。之后我们开始了砷剂治疗APL的分子和细胞学机制的研究。我们发现，ATO通过靶向PML-RARα（APL特异癌基因）诱导APL细胞分化和凋亡。我们还发现，砷剂选择性作用于融合蛋白的PML部分，不作用于RARα部分。后续的研究明确了确切的作用位点，癌蛋白与砷剂相互作用时的结构改变，以及触发蛋白降解的下游效应，导致APL细胞分化和凋亡。上述机制研究为砷剂治疗的临床应用铺平了道路。

1995年，我们开展了临床试验，探索ATO用于治疗ATRA和化疗后复发的APL患者。在使用ATO单药治疗的10名患者中，9名患者达到了CR。我们还从药代动力学方面证明了使用砷剂是相对安全的。接着，我们又将砷剂用于新诊断的APL患者。接下来的三年，我们取得了以下成绩：既往未接受过治疗的患者超过70%达到CR，复发患者超过85%达到CR。

通过使用PML-RARα转录物作为生物标志物，可以确认分子缓解和表型缓解。功夫不负有心人，我们在基础研究和临床方面的努力工作有了回报。1999年8月份，中国国家食品药品监督管理局批准ATO用于治疗APL。我们深知癌细胞很难根除，因此多年来一直在跟进ATO的临床应用。积累的临床数据表明，ATO单药治疗只能让一部分患者获得长期生存，而相当多的患者会再次复发，这表明砷剂单药，和ATRA一样，并不是APL的灵丹妙药。

1997年，陈赛娟和陈竺在上海血液学研究所 （图片来源：Cell杂志）

1994-1998年临床观察到的现象启发了我们，5名同时接受ATO和ATRA的患者都获得了CR。因此，我们开始探索可以解释此现象的潜在机制，验证两药是否存在协同作用。值得一提的是，我们的长期合作伙伴Hugues de The´及其团队发布了报告，表明ATRA和ATO可以特异性靶向启动白血病的细胞。与此同时，我们发现，ATRA主要解除转录抑制，而ATO调节蛋白网络，这两方面的作用可以导致细胞周期停滞和细胞分化。引人瞩目的交集就在于对PML-RARα蛋白的降解作用，ATRA靶向RARα，而ATO靶向PML。

受到这些发现的鼓舞，我们在2000年启动了ATRA联合ATO用于新诊断APL患者一线治疗的临床试验。2004年，我们发现，接受联合治疗的20名患者，中位随访18个月，持续CR率是100%，而在接受ATRA或ATO单药治疗的对照组中，有一些患者复发。得到这样的结果后，在接下来的5年中，我们把ATRA + ATO联合治疗扩大到所有新诊断的APL患者。2009年，我们报告了令人兴奋的临床随访结果：在达到CR的患者中，5年无复发生存率为94.8±2.5％，总生存率为97.4±1.8％。

随后，我们的团队又领导了一项包括535例新诊断的APL患者的多中心研究，发现APL患者的5年无病生存率可以超过90％。联合靶向治疗的惊人效果也被全世界的血液学家和肿瘤学家所证实，包括IIand领导的澳大利亚APML4 研究和Lo Coco教授领导的意大利/德国试验，两者均以ATRA + ATO为基础治疗APL，并取得了令人印象深刻的结果。

2014年，ATRA / ATO联合靶向治疗被NCCN推荐作为APL治疗的首选。就在最近，意大利/德国研究组发现，低危和中危风险的APL患者不进行化疗，也可以实现长期生存。在中国最新进行的APL2012试验也观察到相同的结果。

陈赛娟和陈竺在自己的实验室里 （图片来源：Cell杂志）

回顾科学生涯，我们从东西方智慧的融合中受益匪浅。一方面，中国哲学教导我们如何以辩证的方式思考，特别是当我们探索毒物的治疗价值的时候。实践“以毒攻毒”的想法似乎有些投机取巧，但如果找对方向，严谨仔细，你可能取得最令人振奋的成功——拯救生命。另一方面，现代的分析思维和西方科学的训练带来越来越先进的技术力量，使我们能够审视病魔的分子轨迹，实现对每一步试验的有效预测，最终自信地拥抱积极的结果，取得突破性成就。确实，新近的系统生物学方法的应用，让我们发现了成千上百个ATO起作用的靶蛋白，包括影响实体瘤发生的关键角色。我们乐观地认为，“以毒攻毒”治疗病魔的道路还很长，我们现在只是刚刚开始这场旅程。

文章来源：Zhu Chen, Sai-Juan Chen. Poisoning the Devil. Cell.2017;168(4):556-60.

（注：水平有限，有理解不到位的地方，敬请各位读者指正。）