2018年9月，《Lancet Diabetes Endocrinol》在线发表了一项研究，旨在评估：基于T2DM病理生理的治疗方法能否预防糖尿病高危人群的疾病进展（T2DM的发生）。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30234-1/fulltext

这篇文章是Defronzo教授团队进行的一项关于糖尿病前期人群的治疗研究。其实只看标题“prediabetes, physiological assessment”，就透着一股Defronzo老爷子的气息，再看看研究目的“pathophysiology-based, therapeutic approach”，就更加明确了，我也正是看到摘要中的研究目的时，明确了这一想法，最后也证实了确实为Defronzo教授团队的作品。

说到Defronzo教授，此人大有来头，在糖尿病的病理生理方面做了大量研究，2009年获得了Banting奖，提出了糖尿病的病理生理缺陷（即八重奏），另外还有著名的高糖钳夹试验，虽然不是由其本人创立的，但确实由此人进一步完善和临床推广，以及相关的胰岛素敏感性和β细胞功能的评估参数等等。

DeFronzo教授团队一直在研究关于基于病理生理的治疗方案，作者先后有二甲双胍+艾塞那肽+吡格列酮优于传统序贯疗法【EDICT研究 Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75】，以及在磺脲类和二甲双胍控制不佳的患者加用艾塞那肽+吡格列酮优于basal/bolus方案的临床研究【Qatar Study Diabetes Care. 2017 Mar; 40(3) :325-331】。

一般来说，各种治疗方案的对比其实没什么意思，给人的感觉就是扑面而来的商业气息，讲者在临床实践中都未必会采用这些方案。但是Defronzo教授一直推崇的病理生理性治疗方案，就显出一种天生骄傲的气质，而且其本人也在临床实践，算是真正的“Have a skin in the game”。

本研究最让人震惊的是：通过对糖尿病前期人群给予三联治疗，平均随访32.09个月，糖尿病的发生人数居然为0！但凡有个数都行啊，就好像你考试考了95分，但你同桌考了满分100分，那他的实力可不是只比你高5分的差距，那个差距可能是个你无法逾越的鸿沟啊。

研究摘要

该研究背景基于：美国成年人群中约有1/3处于糖尿病前期状态，并且在5-7年内其中1/3的人群会进展为T2DM。而且有一些前瞻性研究显示：5年内进展为糖尿病的人群中约40%基线糖耐量正常，这表明许多糖耐量正常的人的风险亦增加。

其实关于糖尿病前期的预防研究，前人已经做了很多研究，而且成功入选了十大糖尿病研究的第二位【Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):935-936】。首先是空手套白狼式的「强化生活方式干预」，然后是前仆后继的「口服药」。其中最惨的就是Navigator，居然还增加风险，赔了夫人又折兵啊，还是应了那句话，偶尔无心的伤害，全都为了爱。

本研究对2型糖尿病高风险人群进行了一项回顾性观察性研究（n= 1769, 2009-1-1日至2016-12-31日）。根据血糖反应， 胰岛素敏感性， 胰岛素分泌指数三项参数进行风险分层【具体分层见文末】。

其中747人（42％）被确定为中高风险，给予药物治疗+生活方式干预（高风险：二甲双胍+吡格列酮+GLP-1RA；中等风险：二甲双胍+吡格列酮），低风险人群以及拒绝药物治疗的中高风险人群仅给予生活方式干预。

平均随访32.09个月，在分析的422名参与者中，28名（7％）进展为2型糖尿病：

1. 二甲双胍+吡格列酮+生活方式治疗（n=141名）：7名【5％】HR 0.29 (95% CI 0.11–0.78, p=0.0009)

2. 二甲双胍+吡格列列酮+GLP-1治疗（n=81名）：无【0％】 HR: 0.12 (95% CI 0.02–0.94, p=0.04)

3. 生活方式干预（n=200名）：21例【11％】

图1. 不同治疗组糖耐量恢复的比例

1. 二甲双胍+吡格列酮+生活方式治疗：52%

2. 二甲双胍+吡格列酮+GLP-1治疗：77%

3. 生活方式干预：39%

图2. 随着不同处置指数（DI）变化糖尿病的发生率

随着葡萄糖处置指数的增加，糖尿病发生率降低。

该研究说明：通过纠正糖尿病高风险人群的潜在的病理生理紊乱，可显著降低其向2型糖尿病的进展风险。并且β细胞功能的改善【（ΔC-pep /ΔG）~0-120 × Matsuda index 】是预防2型糖尿病的最强预测因子。

风险分层：

依据血糖反应， 胰岛素敏感性， 胰岛素分泌指数三项进行风险分层（低，中，高）

高风险人群：二甲双胍+吡格列酮+GLP-1RA， 生活方式干预

1. 三项中二项属于严重受损

2. 三项中有一项严重受损+一项中度受损

中风险人群：二甲双胍+吡格列酮，生活方式干预

1. 不符合高风险人群

2. 不符合低风险人群

低风险人群：生活方式干预

三项均在正常范围

血糖反应

• 正常血糖反应：糖耐量正常（空腹及2h血糖正常），且1hPG < 8.6mmol/L
• 糖耐量中度受损：1hPG > 8.6mmol/L ，或 IFG/IGT(或IFG+IGT) + 1hPG < 8.6mmol/L
• 糖耐量严重受损： IFG/IGT(或IFG+IGT) + 1hPG > 8.6mmol/L

胰岛素敏感性：Matsuda指数

• 严重胰岛素抵抗：<5th（参考范围）
• 中等胰岛素抵抗: 6-25th（参考范围）
• 胰岛素敏感：>25th（参考范围）

胰岛素分泌指数：（ΔC-pep /ΔG）0-120 /正常范围

• 分泌严重受损：<50%
• 分泌中等受损：50-70%
• 正常分泌：>70%

参考文献：Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Oct; 6(10):781-9

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