2018年10月4日，《Lancet Diabetes Endocrinol 》在线发表了一项Meta分析，结果显示补充维生素D并不能有效预防骨折或跌倒的发生。然而针对这项Meta分析的述评中，专家却对此研究提出了异议。这篇研究是如何开展的，有什么亮点，主要发现有什么，我们一起来看个究竟吧。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30265-1/fulltext

背景介绍

目前认为年长于65岁的老人补充维生素D（vitamin D，VD）可有助于治疗或预防骨质疏松。早期的报道中普遍认为VD有益于肌骨系统的健康，包括增加骨密度(bonemineral density，BMD)、预防老年人跌倒和骨折发生。但越来越多近期的系统评价则认为补充VD对增加BMD、预防跌倒和骨折并无实质疗效。

为此，新西兰奥克兰大学教授Bolland在总结前人工作的基础上，将BMD、骨折和跌倒相关文献由23篇、16篇和20篇分别扩充到41篇，42篇和37篇。纳入样本量中的患者人数也增加了20131人。最终通过系统评价、meta分析和序贯分析的方法获得VD对肌骨系统健康的疗效。

方法总结

作者总结了既往关于VD在肌骨系统中的疗效分析，并通过更新并检索PubMed，Embase和Cochrane Central在2017年9月14号至2018年2月26号期间的文献，检索主题词为“vitamin D”及其相关关键词，无语言限制（图1）。

图1. 文献纳入流程图

将不同随机对照试验分为不同的亚组进行观察并评价，譬如针对成年人（年龄大于18岁）比较VD和非治疗组，或比较安慰剂组和VD低剂量给药组，或比较VD低剂量给药组和VD高剂量给药组。在排除联合治疗方式的研究后（例如钙片和VD同时服用）。对文献提取数据信息、研究类型、干预措施、试验结果、资金资助和热点争论（图2）。

图2. 基本信息及亚组

本文的结局指标设定为：

1.主要结局指标：至少有一处骨折，或至少一处髋部骨折，或至少一次跌倒；

2.次要结局指标：腰椎、脊柱、全髋、股骨颈、全身和前臂BMD的改变率。

最终文章通过系统评价，meta分析和序贯分析来获得最终的结论。

主要结果

本文纳入81篇随机对照试验（病例数=53537），其中报道骨折（42篇）、跌倒（37篇）或BMD改变率（41篇）。

在meta分析合并数据后，在主要结局的分析上发现全身骨折（36 trials; n=44790, relative risk 1.00, 95% CI 0.93–1.07）（图3）、髋部骨折（20 trials; n=36655, 1.11, 0.97–1.26）或跌倒（37 trials; n=34144, 0.97, 0.93–1.02）方面（图4），VD组的疗效与安慰剂组并无明显差异。

在VD低剂给药组量与高剂量给药组的分析，以及与每天至少给用800IU的亚组分析中，均认为低剂量给药方式与高剂量给药方式在最终的疗效上近似。

图3. 全身骨折的森林图

图4. 髋部骨折或跌倒的森林图

在BMD的分析上来看，在服药1到5年内任何观察部位的BMD的变化差异均无临床相关性（0.16%-0·76%）。腰椎BMD的meta分析结果见图5。

图5. 腰椎BMD的森林图

随后作者通过序贯分析的方法（图6），认为在全身骨折和跌倒中（相关危险比在15%, 10%, 7.5%, 和5% 时）疗效的总体统计量和无效性相交，提示补充VD并不能减少骨折或跌倒的发生；

图6. 序贯分析的结果表

在髋部骨折中，相关危险比初设在15%时，VD的治疗效应指标在无效线和临界下线之间，提示补充VD可能并不是减少髋部骨折的原因，但统计结果显示的不确定性反而提示补充VD或增加髋部骨折的风险（图7，图8）。

图7. 全身骨折在7.5%相对危险度的序贯分析图

图8. 跌倒在7.5%相对危险度的序贯分析图

在全髋部位、前臂和全身的BMD分析中，相关危险比在0.5%时，效应指标和无效线相交，同样，在腰部椎体和股骨颈BMD中，相关危险比在1.0%时，效应指标也和无效线相交，因此，提示补充VD并不能有效增加该次要指标中观测部位BMD值（图9）。

图9. 腰椎BMD在0.5%相对危险度的序贯分析图

本文结论：本研究发现补充VD并不能有效预防骨折或跌倒的发生，以及有效增加临床中BMD数值。在VD给药剂量大小方面也无明显差异。因此，补充VD对维持或改善肌骨系统健康起到作用甚微，这一结论应该反应在当前的临床指南中。

专家述评

来自克瑞顿大学医学中心的Gallagher教授对此文有所异议，并同刊发表述评。

Gallagher教授指出，首先肯定了该文章更新较多数据并重新整理分析，但是认为文章中并没有回答：为什么70%日均给药组内的给药剂量是1000UI或以下，以及血清25OHD浓度可能在初筛时并未达到统一范围。况且在超过十年以上文献的研究里，不同试验间血清25OHD浓度测量标准都不统一。

另外一个问题是即便采用固定的给药剂量，血清25OHD浓度在治疗后波动范围依旧很大。例如患者每天接受800IU的VD给药剂量，血清25OHD浓度从最初一致的38 nmol/L (SD 9.4)到最终的50–125 nmol/L不等。

在跌倒的研究中，结果呈现“U型”分布。即给药最小剂量为每天1600IU时，血清25OHD浓度集中在87 nmol/L 到102 nmol/L，然而在给药浓度超过4000IU时，血清25OHD浓度仅仅提高到103 nmol/L到122nmol/L范围间，反而增加了跌倒可能。

因此，建议采用四分位数对血清25OHD浓度的波动情况进行描述可能比简单的剂量分割更加贴切。述评专家最后指出，三年内会报道一项VD和安慰剂组的随机对照研究，研究纳入了10万人。届时我们也将有幸分享最新的研究成果。

小编总结

该篇文章的立项并不算新颖，只是在前人的基础上扩大更新研究数量，方法上的Meta分析属于常规操作，只是亚组分析成为述评中的争议点。

首先亚组分析主要用于分析合并后数据异质性的来源，并降低异质性，最终获得可靠结论的方法。本文将血清中25-羟维生素D（25-hydroxyvitamin D，25OHD）的浓度划分为25 nmol/L、50 nmol/L、75 nmol/L。血清中25-羟维生素D是人体内维生素D的主要储存形式，通过检测便可确定总体维生素D的情况。

Gallagher则明确指出即便采用固定的给药剂量，血清25OHD浓度在治疗后波动范围依旧很大，因此，这样的亚组分析的依据是什么？但小编认为亚组分析有时确实带有主观色彩，属于仁者见仁，智者见智的分组方式，况且有些分组并不能有效阐明异质性的来源，因此文章和述评的观点请读者自行斟酌。

本文中的一个比较大的亮点是在meta分析的基础上，进一步采用了序贯分析。序贯分析也叫序贯抽样分析，本文采用累积meta分析的类型来减少重复统计测试和重复报道数据造成的假阳性结果，同时这个方法也是一种综合考虑统计推断中最佳样本量、治疗效果、区间界值及确定无效线的多元统计检测。例如骨折和跌倒而言，最初在15%的相对危险度时进行计算，通过分析认为与既往文献的报道结论相似。

在进一步的分析中（将相对危险度分别设置为了10%、7.5%和5%），逐渐缩小区间界值的大小，直到模拟的样本量超过实际样本量时，即此，认为获得最佳样本量，依此计算相关统计量，获得统计推断。类似获得最终决策的分析方法还包括：决策树，神经分析等相关统计方法。而该方法的最大优势在于减少重复统计检测和重复纳入数据造成的假阳性结果，读者有兴趣的可以研究研究。

参考文献：

1. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Oct 4. pii: S2213-8587(18)30265-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30265-1. 

2. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Oct 4. pii: S2213-8587(18)30269-9. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30269-9.