2025年4月5日，被誉为"科学界奥斯卡"的科学突破奖（Breakthrough Prize）揭晓。今年生命科学奖授予哈佛大学流行病学家Alberto Ascherio和加州大学旧金山分校神经学家Stephen Hauser，以表彰其在多发性硬化症（MS）领域的突破性发现：

• Ascherio首次证实EB病毒（EBV）是多发性硬化症的主要诱因

• Hauser揭示B细胞在多发性硬化症中的作用，并开发出靶向疗法

  图. 获奖的两位研究者

左：神经学家Stephen Hauser；右：流行病学家Alberto Ascherio

多发性硬化症：曾被视作"不治之症"

多发性硬化症是一种免疫系统攻击神经髓鞘的慢性神经退行性疾病，患者可能出现疲劳、肢体麻木和瘫痪等不同症状。50年前，多发性硬化症确诊等于宣判"15年内需依赖轮椅甚至卧床"。

神经学家Stephen Hauser当时还是一位住院医师，他回忆道："患者躺在急诊室，无法说话、吞咽或移动右半身。这是我见过最残酷的医学悲剧。"正是这一刻，让他立志投身多发性硬化症研究。

早期探索的艰难历程

19世纪末，研究者们首次观察到与多发性硬化症相关的特征性神经损伤，但其病因始终成谜。与此同时，20世纪30年代的研究者们发现，某些病毒感染和狂犬病疫苗接种后会偶发一种罕见的脑炎。研究者尝试给动物注射正常脑蛋白，结果成功诱发了以免疫细胞浸润和脱髓鞘病变为特征的脑炎反应。这一MS动物模型被称为急性实验性过敏性脑脊髓炎（后更名为"自身免疫性"脑脊髓炎，EAE），成为研究人类MS的重要模型。

进一步研究发现，把EAE动物的血清（由B细胞产生的纯抗体）注入健康动物并不会致病，这一结果使学界普遍认为T细胞才是导致EAE（进而导致MS）的罪魁祸首。

然而，当Hauser将EAE小鼠的脑组织变化与MS患者的脑组织进行对比时，却发现两者截然不同。EAE模型并未表现出人类MS的典型病理特征，这让他开始怀疑其中另有隐情。

20世纪80年代，Hauser与同学Norman Letvin展开合作。Letvin曾为狨猴（一种在遗传上比小鼠更接近人类的动物）开发免疫学工具，他们试图建立更接近人类MS的动物模型。研究者给动物注射脑蛋白和热灭活的结核分枝杆菌佐剂，以刺激免疫系统诱发脑部病变。

但经过十年研究，这些动物似乎对脑部炎症完全抵抗。直到Hauser的博士后Luca Massacesi提出改用两次百日咳杆菌注射结合佐剂的免疫方案，实验才取得突破。虽然成功诱导出类似MS的病变，但团队始终无法用T细胞复制这一结果——无论是采用克隆T细胞还是脑反应性T细胞都未能成功。

这时，另一位博士后Claude Genain提议研究一直被忽视的B细胞。令人惊讶的是，移植B细胞抗体成功复制了MS病变。这一发现证明：T细胞虽然会破坏血脑屏障，但最终攻击髓鞘的元凶是B细胞及其产生的自身抗体。该成果彻底颠覆了学界对B细胞在MS中作用的认知，开启了理解这种疾病的新篇章。

病毒感染与多发性硬化症

在众多可能的致病因素中，有一个病毒特别引起了Ascherio的注意——EB病毒（EBV），也就是导致传染性单核细胞增多症（俗称"接吻病"）的元凶。EBV是一种常见的儿童期感染病毒，全球约90%的人口都曾感染过。一旦感染，病毒就会在B细胞内建立潜伏性终身感染。通过比较MS患者和对照组的EBV抗体水平，Ascherio发现MS患者的抗体水平明显更高。

虽然Ascherio的发现似乎符合MS的流行病学特征，但当时流行的"卫生假说"提出了另一种解释。该假说认为，现代社会卫生水平太高，导致儿童感染EB病毒的时间推迟，但同时也会使免疫系统更容易发生MS等自身免疫性疾病。然而，Ascherio的研究结果却与这一假说相矛盾。"我认为这个矛盾恰恰说明卫生假说存在问题，一定还有其他因素在起作用。"

为了进一步验证，Ascherio启动了一项纵向研究，追踪EBV感染与MS的发病相关性。最大的挑战在于寻找足够多的EBV阴性人群，因为该病毒的感染率实在太高。2000年，他利用美国国防部血清样本库（DoDSR）开展研究。当时该样本库保存着超过1000万人的6000多万份血样，大部分研究对象在研究开始时都不满20岁。

经过十年研究，Ascherio的团队在2010年报告称：EBV阴性个体的MS风险极低，但感染后风险急剧上升。虽然这一结果最初并未引起广泛关注，但Ascherio和其他研究团队后续的研究不断强化了EBV与MS的关联。这些研究证实：传染性单核细胞增多症后MS风险增加、MS患者血清EBV抗体滴度升高，以及在MS脱髓鞘病变中检测到EBV存在。

2022年，对血清样本的进一步分析确认：感染EBV后MS风险增加了32倍，而感染其他病毒后风险不变。神经丝轻链（MS相关神经损伤的生物标志物）水平仅在EBV感染后升高——且往往在症状出现前就已升高。这些发现为"EBV感染是引发MS的必要条件"提供了最强有力的证据。

多发性硬化症的治疗革新

当Hauser和Ascherio挑战长期存在的理论时，Hauser回忆道，当时整个领域对MS治疗普遍存在着深深的悲观情绪。"这个领域的另一位领军人物甚至这样描述当时的学术氛围：“提出MS治疗方案是毁掉职业生涯的最好方式。"

但Hauser并未因此退缩。他决心评估利妥昔单抗（一种用于治疗B细胞淋巴瘤的单克隆抗体疗法）对MS患者的潜在疗效。然而，美国国立卫生研究院（NIH）的研究评审小组直接驳回了这个想法，认为其"在生物学上站不住脚"。

尽管遭遇质疑，Hauser还是在基因泰克（Genentech）公司找到了合作伙伴。不过，成功几率依然渺茫——研究预测成功率不足15%。更严峻的是，美国食品药品监督管理局（FDA）要求他们缩减研究规模，且仅允许使用单次1000 mg剂量的静脉注射利妥昔单抗。

Hauser解释道："我们原本认为致病元凶可能是B细胞产生的抗体，杀死B细胞后这些有害抗体需要很长时间才会减少，但我们还是决定继续研究，哪怕只能看到一丝疗效的迹象。"

然而，结果却令人震惊。即便仅使用单次剂量，患者的脑部炎症几乎完全消失，这证明B细胞（而非其产生的抗体）才是关键致病因素。受此突破鼓舞，Hauser团队继而开发出更适合长期使用的第二代抗体药物，最终研制出ocrelizumab和后续的ofatumumab——这些更安全、更有效的药物为MS的长期治疗带来了新选择。

Hauser评价道："MS的研究是现代临床神经科学最成功的案例之一。人们曾认为这个疾病太过复杂，不可能从分子层面理解并实现治疗突破，但现在一切都改变了。"

Ascherio也表示，尽管困难重重，但坚定的信念和持之以恒的探索最终获得了丰厚回报，这些发现不仅对科研人员意义重大，更给MS患者带来了实实在在的希望。虽然EBV如何触发B细胞攻击髓鞘的具体机制尚未完全阐明，但不断深入的认识已经产生了巨大的临床价值。

如今，三种药物治疗方案的联合应用为MS患者点燃了新的希望，而Ascherio的最新研究更暗示了使用抗病毒药物治疗MS、甚至通过EBV疫苗预防MS的可能性。与数十年前Andrea面对的绝望预后相比，今天的患者拥有了获得更好生活质量的崭新可能。

本文整理自：https://www.the-scientist.com/2025-breakthrough-prize-recognizes-trailblazers-in-multiple-sclerosis-research-72885

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