被誉为"科学界奥斯卡"的科学突破奖于2025年4月5日公布。五项生命科学奖中，最引人瞩目的是授予胰高血糖素样肽-1（GLP-1）发现与转化研究团队的集体奖项。这项始于1980年代的基础研究，最终催生出年销售额数百亿美元的糖尿病/肥胖治疗药物司美格鲁肽（商品名：诺和泰、Wegovy等）。

获奖团队有5人：多伦多大学内分泌学家Daniel Drucker、哈佛医学院内分泌学家Joel Habener教授、哥本哈根大学生理学教授Jens Juul Holst教授、诺和诺德制药科学家Lotte Bjerre Knudsen，以及洛克菲勒大学化学家Svetlana Mojsov。

图. 获奖团队成员

从左到右为：内分泌学家Daniel Drucker、内分泌学家Joel Habener、生理学家Jens Juul Holst、制药科学家Lotte Bjerre Knudsen以及化学家Svetlana Mojsov

Knudsen表示："这是团队协作的典范，GLP-1的成功背后有无数贡献者。"

肠促胰素的发现

胰腺在高血糖下分泌胰岛素，帮助肝脏、脂肪和骨骼肌细胞吸收葡萄糖，从而降低其在血液中的水平。在1960年代，研究者发现，相比直接输送到血液中的葡萄糖，口服葡萄糖会引发更多的胰岛素分泌，这表明一些肠道激素/分泌物会对食物做出反应，促进胰岛素分泌。

1980年代，Habener团队在研究胰高血糖素时意外发现GLP-1基因[1]。大约在同一时期，研究者确定了人类胰高血糖素和GLP-1蛋白的序列[2]。

Mojsov凭借对胰高血糖素结构的深刻理解，迅速识别出GLP-1的活性区域并制备其活性形式。Mojsov回忆道："我能倒背胰高血糖素序列，这成为发现GLP-1的关键。"

与此同时，Drucker证实Mojsov合成的GLP-1能刺激胰岛素分泌[3]；Holst团队从猪体内分离出GLP-1[4]；人体试验显示注入其生物活性形式会刺激胰岛素分泌并降低血糖[5,6]。

Mojsov称难忘那个顿悟时刻："分析数据时，我和技术员对视一眼，同时说：'这将成为一种新药'。"

从实验室研究到临床研究

到1990年代，研究者们发现将GLP-1注射到大鼠体内会降低它们的食欲[7]。这表明，除了降低血糖外，这种激素还可能有助于治疗肥胖，这激起了行业研究者对这种分子的治疗潜力的兴趣。

然而，将GLP-1用作药物是一项重大挑战：这种激素会迅速代谢，在血液中的停留时间只有几分钟。刚休完产假回到诺和诺德公司的Knudsen肩负着克服这一障碍的重任。

随着时间的推移，各家公司的研究者对GLP-1进行了多次改良，以提高其稳定性，但也遇到了一些挫折，例如一些临床试验参与者出现注射部位皮疹甚至过敏性休克。

从这些障碍中吸取教训后，Knudsen研究了在多肽中添加脂肪酸是否能增加其稳定性，从而创造出一种长效药物分子——利拉鲁肽（可每天给药一次）。对这一分子的进一步化学修饰，产生了一种更加稳定的药物——司美格鲁泰（可每周给药一次）。

自2021年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准以来，司美格鲁泰一直以Ozempic、Rybelsus 和 Wegovy等品牌销售，作为抗糖尿病和抗肥胖的治疗方法。GLP-1药物创造了数十亿美元的收入，并彻底改变了糖尿病和肥胖症的治疗。

与此同时，研究者们一直在发现基于GLP-1的药物在糖尿病和肥胖之外的新作用，早期数据表明它们可能用于治疗心血管疾病、成瘾性疾病和神经退行性疾病。

图. GLP-1药物发现时间轴

产学研协作典范

获奖团队构成折射出转化医学的精髓——基础研究者发现机制（Mojsov、Holst），临床科学家验证效果（Drucker、Habener），产业界攻克应用难题（Knudsen）。"现在正是学界与工业界深度合作的最佳时机，"Mojsov指出，"临床观察与机制研究可以相互引领。"

随着GLP-1类药物展现更广阔的应用前景，这个持续四十年的科研故事证明：重大医学突破往往始于偶然发现，成于执着探索，终于跨界协作。正如评奖委员会所言，这些科学家"改变了我们对生命系统的理解，并切实延长了人类健康寿命"。

本文整理自：https://www.the-scientist.com/glp-1-drugs-pioneers-bag-breakthrough-prize-72884

参考文献：

1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79(2):345-9.

2. Nature. 1983;304(5924):368-71.

3. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(10):3434-8.

4. FEBS Lett. 1987;211(2):169-74.

5. Diabetes Care. 1992;15(2):270-6.

6. J Clin Invest. 1993;91(1):301–307.

7. Nature. 1996;379(6560):69-72.

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