近期，《Diabetes Care》期刊（IF=14.8）发表了一项研究，同时使用了美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库和UK Biobank（UKB）数据库，对糖尿病和贫血的关联进行了探索。

图. 研究设计

原文链接：https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/doi/10.2337/dc24-2535/158025/Association-Between-Diabetes-and-Anemia-Evidence

研究背景

一些横断面研究表明，糖尿病患者的贫血患病率高于非糖尿病人群。糖尿病人群易发生贫血可能是糖尿病相关的代谢异常、糖尿病并发症和合并症、或药物治疗引起，例如，高血糖、炎症和氧化应激与糖尿病相关，也与铁代谢受损和红细胞寿命缩短相关。

然而，糖尿病与贫血之间关联的强度、以及这种关联在多大程度上可以用上述原因来解释，都没有得到很好的证明。因此，需要更多研究来证实糖尿病与贫血的关联并确定潜在的机制。

本研究利用两个数据库的数据，探索糖尿病与贫血风险增加的相关性，尤其是缺铁性贫血 (IDA)、维生素B12缺乏性贫血和慢性疾病性贫血 (ACD)，并确定炎症、肾功能障碍、消化道疾病和药物使用在贫血发生中的潜在作用。

研究设计和方法

NHANES研究是一项具有全国代表性的横断面调查，旨在评估美国人群的健康状况。NHANES自1999年以来持续进行，通过家庭访谈收集人口统计学和健康信息，并进行身体测量。

UKB是一项前瞻性队列研究，2006年-2010年在英国招募40-69岁的参与者。基线时，参与者完成包含社会经济、生活方式和健康项目的问卷，然后进行访谈确认健康细节并进行身体测量。

由于NHANES中非白人的占比超过一半，但在UKB中不到10%，因此研究者从NHANES 1999-2020 数据和UKB数据库中选择了40-69岁的白人参与者进行分析，这样做是为了提高两个群体的可比性，并消除种族中潜在的混杂影响。

研究进一步排除了怀孕人群，以及暴露（糖尿病状态）、结局、潜在混杂因素和中介因素数据缺失的受试者；并排除了临床诊断为遗传性贫血的UKB参与者。

暴露和结局

暴露包括糖尿病状态（即血糖正常、糖尿病前期、未确诊的糖尿病、确诊糖尿病）、糖尿病诊断年龄以及糖尿病病程。在被诊断为糖尿病的患者中，诊断年龄由患者自报告。

调查年份、年龄、性别、吸烟状况、剥夺指数（NHANES中的家庭收入与贫困比值；UKB中的多重剥夺指数）和BMI被认为是混杂因素（confounding factors）。潜在的中介因素（mediating factors）则包括CRP、eGFR以及药物使用（包括PPI、他汀、ACEIs/ARB和抗血小板药物/抗凝剂）。

研究结局包括红细胞指标（红细胞计数、HCT、HGB、MCV、MCH、MCHC和 RDW）和贫血。

统计分析方法

NHANES数据库的分析

为了分析糖尿病状态、糖尿病诊断年龄、糖尿病病程与红细胞指标和贫血的相关性，研究采用线性回归和logistic回归来估计比值比（OR）和95%CI。模型调整了调查年份、年龄、性别、剥夺指数、吸烟状况和BMI。

UKB数据库的分析

研究UKB的数据进行了横断面分析和纵向分析。横断面分析与NHANES分析相同。对于纵向分析，研究者评估了基线期糖尿病状态、糖尿病诊断年龄和糖尿病病程与随访期间贫血发生的相关性，通过Cox回归估计风险比（HRs）和95%CI。

随访时间定义为从入组到贫血发生日期、死亡日期、失访日期或随访结束日期，以先到者为准。模型调整了调查年份、年龄、性别、剥夺指数、吸烟状况和BMI。使用 Schoenfeld residuals plots和log-log survival plots来检查比例风险假设。研究还使用了限制性立方样条来探索糖尿病病程与贫血之间的非线性关联。

其他分析

对于两个数据库的横断面和纵向分析，模型还调整了潜在的中介因素，包括CRP、eGFR 、以及PPI、他汀、ACEs/ARB和抗血小板药物/抗凝剂的使用，以观察糖尿病状态与贫血的关联是否发生变化。在基线时未确诊或已诊断糖尿病的UKB参与者中，研究进一步估计了上述因素、胃肠道疾病和二甲双胍使用与新发贫血的相关性。

亚组分析和敏感性分析

亚组分析是基于不同年龄组和性别去分析糖尿病状态与贫血的相关性。为了测试结果的稳健性，进行了几项敏感性分析。

首先，改变贫血和糖尿病状态的定义：在NHANES的类别中添加了接受贫血治疗的参与者，并重新运行logistic回归模型；对于UKB，基于住院治疗或基层医疗分别定义了新发贫血，以检查结局信息来源的潜在影响。

考虑到那些在UKB基线时未诊断出糖尿病的人可能在随访期间被诊断出有糖尿病，研究还重复了Cox回归，将糖尿病状态和病程作为暴露。研究检查了基于血糖的糖尿病状态和1型糖尿病相关的贫血风险。

其次，研究根据病历排除了在基线或随访期间被诊断患有肾脏疾病的参与者后，重复了Cox回归。第三，调整了基线时自报告的慢性病数量、整体健康状况和血红蛋白检测数量，以控制前瞻性分析中的潜在诊断偏倚。第四，进行了调查年份、年龄和性别分层的Cox回归，以解决未满足的比例风险假定问题。

研究结果

本研究的分析数据包括来自NHANES的9,026名参与者（平均年龄54.0岁，50.1% 为男性）和来自UKB的389,616名参与者（平均年龄56.7岁；45.8%为男性）。

贫血的患病率和发病率

NHANES中，贫血患病率在整个人群中为3.6%，血糖正常者中为3.0%，糖尿病患者中为8.7%。UKB基线期时，上述相应的贫血患病率分别为3.8%、3.3%和8.9%。

UKB基线期后中位随访13.6年，42,354名参与者新发贫血。整个人群贫血的发病率为 9.0/1000人年，血糖正常者为7.6/1000人年，糖尿病患者为25.2/1000人年。

糖尿病状态与贫血的关联

在NHANES和UKB基线期样本中，调整了混杂因素后的分析显示，诊断为糖尿病与红细胞计数、HCT、HGB、MCV、MCH和MCHC水平更低以及RDW水平更高相关。与血糖正常的参与者相比，诊断为糖尿病的患者患小细胞性、正细胞性和大细胞性贫血的风险更高。

在UKB随访中，相比基线期血糖正常者，糖尿病前期、未确诊糖尿病以及确诊糖尿病患者，发生贫血的调整后HR分别为1.30（95%CI 1.26-1.33）、1.93（95%CI 1.77-2.10）和2.52（95%CI 2.44-2.61）。

相比血糖正常者，诊断为糖尿病的患者与发生缺铁性贫血的调整后HR为3.05（95%CI 2.90-3.21）、慢性疾病性贫血为3.02（95%CI 2.51-3.63）、维生素B12缺乏性贫血为4.88（95%CI 4.23-5.63）。

在NHANES和UKB的所有年龄和性别亚组中，均观察到诊断为糖尿病与贫血风险更高相关。

UKB基线期未确诊或已诊断为糖尿病的患者中，研究发现高CRP水平、使用PPI、ACEI/ARB和抗血小板药物/抗凝剂均与贫血发生风险相关。然而，调整这些因素后，仅削弱了一小部分糖尿病和贫血之间的关联。

研究还发现，糖尿病病程长与贫血风险更大相关，如下图所示：

图. UKB中糖尿病病程与贫血发生的关联

总结与讨论

在对来自美国和英国的两个数据库分析后发现，糖尿病与贫血呈正相关。在调整炎症、肾功能不全或药物使用后，关联仍然显著存在，并且随着糖尿病病程的增加，贫血的可能性也增加。

研究优势

使用来自美国人群和来自英国的大样本人群以及长期随访的数据，能够为糖尿病相关的不同类型贫血风险增加提供新颖可靠的证据。此外，研究全面探索了炎症、肾脏损伤、胃肠道疾病和药物使用的中介作用，以阐明潜在机制。

结论

在对美国和英国大型人群数据集的分析中，观察到糖尿病患者患贫血或发生贫血的可能性更高，这种关联随着糖尿病病程的增加而增强。这表明在糖尿病管理中应定期监测贫血情况，以及还需要进一步的研究来确定其机制。

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