本文作者为美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化系统和肾病研究所的T. Jake Liang教授，描述了在其诊治一名暴发性肝炎患者后，由此与其他研究者展开合作的经历。

在成长的过程中，我经常想起一个成语“水到渠成”，意思是当条件成熟时，成功自然会随之而来。让我们把时间拨回到1980s年代末，我在麻省总医院担任临床研究员（clinical fellow）。当时有一位年轻患者因急性黄疸、嗜睡和肝酶显著升高入院，他被诊断为暴发性乙型肝炎。

他的病情十分凶险，除了支持治疗外，我们几乎无能为力。当时，针对乙型肝炎病毒（HBV）还没有像今天这样有效的抗病毒药物。患者的病情过于危重，无法接受肝移植手术——肝移植在当时仍是一个在发展的领域——不久之后，他便去世了。

那次悲剧性的经历激发了我对病毒性肝炎的浓厚兴趣。几个月后，我遇到了从以色列来访的Edna Ben-Porath，她向我讲述了她的医院爆发急性乙型肝炎的情况。作为一名年轻的研究人员，我对这次爆发产生了浓厚的兴趣，并认为我们应该研究其致病病毒。

于是，我们开始了合作，并成功克隆并测序了导致这次爆发的乙型肝炎病毒株[1]。我们证实了该病毒确实从首个病例传播给了其他感染者，而且我们发现该病毒存在一种突变，阻止了病毒蛋白HBeAg的产生。

此外，我们在细胞培养中证明了该病毒具有高复制表型，推测这可能与其致病性有关。这项初步研究开启了一系列深入的研究，确立了这类HBV突变体的致病重要性，并为理解HBeAg的功能做出了贡献。

大约在同一时期，Michael及其同事发现了丙型肝炎病毒（HCV；此前被称为非甲非乙型肝炎）[2]。这一发现开启了一个前所未有的时代，推动了对这种病毒的理解和应对研究。

科学领域的基础性发现往往是许多重大进展的开端，这些进展最终会推动人类健康的变革性进步。HCV的发现也不例外。毫无疑问，它对血液安全和不明原因肝病患者的诊断产生了直接而深远的影响。然而，由于缺乏感染性病毒基因组以及病毒感染和复制的细胞培养模型，对该病毒的进一步研究受到了阻碍。

随后的十年中，一些重要发现，例如感染性全长HCV基因组的构建[3]和细胞培养复制子系统[4]的建立，为研究病毒复制提供了独特的机会。然而，寻找感染性细胞培养系统的过程遇到了相当大的阻力。如果没有这样的系统，几乎不可能全面了解病毒的所有特性。

机缘巧合下，日本一位患者因暴发性丙型肝炎就诊。在麻省总医院曾和我一起工作过的日本医生Takaji Wakita研究了这一病例，并构建了病毒的全长基因组（JFH1）。我记得我们当时在日本参加一次国际会议，在火车上讨论了他还能用这种病毒做些什么。回想起我在暴发性乙型肝炎病例中的经验，我建议他尝试在细胞培养中表达这个病毒基因组，看看会发生什么。结果，重组病毒在细胞培养中确实具有感染性。

随后，我们证明了这种细胞培养衍生的病毒对黑猩猩也具有感染性，从而验证了这一感染性细胞培养系统的真实性。这项研究于2005年发表在《自然-医学》（Nature Medicine）上，至今已被引用近3,500次[5]。

与此同时，另外两个研究团队也成功证明了基于该HCV毒株（JFH1）序列构建的病毒在细胞培养中具有感染性[6,7]。回顾过去，这一亮点可以说是我职业生涯轨迹的“转折点”。

有了这些工具，HCV学术界在接下来的十年中取得了突飞猛进的发展，最终开发、批准并广泛使用了由直接抗病毒药物组合而成的高效治疗方案。这些方案可以治愈超过95%的慢性丙型肝炎患者，并显著减少了终末期肝病的并发症（包括肝硬化、肝癌和死亡）。

HCV的发现及其后续进展是现代医学的一项重大成就，并最终使Michael Houghton、Harvey Alter和Charles Rice共同获得了2020年诺贝尔奖。然而，HCV的全球控制仍面临挑战。康复的患者（无论是自发康复还是治疗后康复）仍可能再次感染HCV。尽管存在障碍和挑战，但我希望实现这一目标将成为他人的“转折点”，让世界最终能够终结这一具有全球影响的致命疾病。

参考文献：

1. N Engl J Med. 1991 Jun 13;324(24):1705-9.

2. Science. 1989 Apr 21;244(4902):359-62.

3. Science. 1997 Jul 25;277(5325):570-4.

4. Science. 1999 Jul 2;285(5424):110-3.

5. Nat Med. 2005 Jul;11(7):791-6. 

6. Science. 2005 Jul 22;309(5734):623-6.

7. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 28;102(26):9294-9.

本文整理自：Nat Med. 2025 Jan;31(1):8.

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