减脂不减肌，新型减肥药物组合使肥胖治疗迎来新突破

2025-02-19 来源：Nature

2022年底，46岁的新西兰人Kristian Cook参加了一项临床试验，测试了2种组合药物（司美格鲁肽[semaglutide，品牌名为Ozempic或Wegovy]和一种实验性药物比玛卢单抗[Bimagrumab]）的减肥效果，后者旨在减脂的同时保留肌肉。

肌肉流失是使用司美格鲁肽等减肥药人群面临的一个重大问题。这些“GLP-1激动剂”通过模仿一种天然肠道激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）来抑制食欲并调节代谢。然而，减少卡路里摄入会导致能量不足，身体通常会通过燃烧肌肉来弥补。比玛卢单抗似乎能够抵消这种肌肉流失。

比玛卢单抗是100多种减肥药候选者之一，这些药物目前处于不同的开发阶段。它们与已上市的药物相似，预计将在未来几年内上市。紧随其后的是许多专门为保留肌肉而开发的疗法。更多的药物则针对不同的生物途径，可能会在未来几十年内重新定义肥胖治疗。

减肥药开发的激增得益于司美格鲁肽和替尔泊肽（tirzepatide，品牌名为Zepbound或Mounjaro）的巨大成功。这些药物已经开启了一个全球市场的潜力，预计到本十年末将超过1000亿美元。

然而，司美格鲁肽和替尔泊肽也有局限性。它们需要每周注射，并且经常引起令人不快的副作用，尤其是恶心、呕吐和腹泻。长期来看，肌肉流失和停止治疗后体重反弹的可能性也是问题。此外，估计有10%-30%的人对这些药物的效果不佳。

下一代减肥药

预计将在未来几年内上市的新型减肥药包括：

共同的目标

司美格鲁肽和替尔泊肽通常被归类为GLP-1药物，但它们在一个关键方面有所不同：替尔泊肽不仅模仿GLP-1，还模仿GIP。这种激素进一步加速能量代谢，并影响身体储存和消耗营养的方式。替尔泊肽的双重作用被认为有助于其卓越的减肥效果。

在一项由替尔泊肽制造商礼来公司赞助的大型试验中，服用替尔泊肽的参与者平均减重20%，超过了司美格鲁肽的14%。礼来公司首席科学官Dan Skovronsky说：“我们相信每个人都有一个像恒温器一样的稳态机制，设定在某个体重，它会驱动饥饿感，直到我们达到那个体重。”但他表示，像替尔泊肽这样的药物可以覆盖这种自然机制。

受替尔泊肽的启发，许多公司正在推进其他涉及GLP-1和GIP受体的药物。至少有5种类似替尔泊肽的疗法正在临床试验中，预计第一种将在2028年上市。

除了像替尔泊肽这样的双重激活剂外，还有像MariTide（由美国安进公司生产）这样的候选药物，它们阻断GIP信号，同时仍然激活GLP-1。这两种方法似乎相互矛盾，但正如一研究者解释说，代谢就像车辆在高速公路上的燃料消耗：像GIP激活那样猛踩油门会低效地燃烧能量，耗尽资源的速度比补充的速度快。相反，像阻断GIP那样不完全松开手刹会产生持续的摩擦，迫使系统更努力地维持速度。

尽管像司美格鲁肽和替尔泊肽这样的药物已被证明可以降低卒中、心脏病发作和其他心血管问题的风险，并缓解睡眠呼吸暂停和改善肝功能，但它们也与关节炎和胰腺炎等疾病有关。

多种途径的结合

许多正在开发的策略同时针对多种途径。例如，组合疗法CagriSema将长效胰淀素类似物与司美格鲁肽配对。根据诺和诺德公司的数据，参与一项为期68周的Ⅲ期试验的参与者通过这种方法平均减重近23%。

如果正在进行的试验成功，CagriSema以及结合GLP-1和胰高血糖素活性的药物，如勃林格殷格翰公司的survodutide，最早可能在2026年或2027年获得监管批准。然而，这些药物的影响可能会被另一个竞争者所掩盖——在Ⅱ期试验中，礼来公司的retatrutide在48周内平均减重24%，因其能够靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体而被称为“3G”药物。