证据盘点：非甾体类抗炎药的心血管安全性
非甾体类抗炎药（NSAIDs）是全球最广泛使用的一类药物，用于抗炎、镇痛和解热。尽管这些药物在化学类别上有所区别，但它们都可抑制前列腺素的合成。前列腺素有多种生理功能，所以服用NSAIDs通常会产生副作用。例如，前列腺素有助于胃粘膜形成保护性屏障，阻止胃溃疡的发生，同时在维持肾脏和胃粘膜灌注中起到关键作用。因此，服用NSAIDs药物，发生胃溃疡和肾功能障碍（肾功能障碍通常为可逆性）的风险会增加。
NSAIDs抑制的酶是环氧化酶（COX），至少有两种同工酶。COX-1为结构型，与器官保护作用最为相关，例如胃黏膜屏障的维持；COX-2是炎症诱导的酶。选择性抑制COX-2的NSAIDs药物，包括罗非昔布和塞来昔布，可以减少炎症、并尽可能降低胃损伤风险。COX-2也在内皮细胞中表达，抑制COX-2会抑制前列腺素的合成，从而会改变内皮细胞表面止血-抗血栓的平衡，因此，COX-2抑制剂可能增加心脏疾病的发生风险。
实际上，已有研究发现，COX-2强抑制剂罗非昔布，与心肌梗死的风险增加有相关性[1]。因此，除了塞来昔布外，罗非昔布和其他COX-2抑制剂都退市了。也有研究表明，高剂量塞来昔布（≥400mg/d）会增加心脏疾病的发生风险，但是关于低剂量塞来昔布的证据还不清楚[2]。
针对这个未解决的问题，Nissen等开展了PRECISION临床试验[3]，评估塞来昔布在心血管复合结局方面是否不劣于两种非选择性NSAIDs（萘普生和布洛芬）。心血管复合结局指标包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。研究纳入的人群为心血管事件高风险的骨关节炎或类风湿性关节炎患者。研究结果近期发表在NEJM上。
PRECISION试验的局限性为，患者随机分组后1年内治疗中断率很高，这在NSAIDs的长期研究中非常典型[4]。随机分组后1年时，约40%的患者中断了被随机分配的治疗方案，到两年的时候，超过一半的患者中断了方案。因此，很难确定1年以上的结局能否反应药物的效果，因为在继续服用药物的患者中很有可能存在选择偏倚。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）是全球最广泛使用的一类药物，用于抗炎、镇痛和解热。尽管这些药物在化学类别上有所区别，但它们都可抑制前列腺素的合成。前列腺素有多种生理功能，所以服用NSAIDs通常会产生副作用。例如，前列腺素有助于胃粘膜形成保护性屏障，阻止胃溃疡的发生，同时在维持肾脏和胃粘膜灌注中起到关键作用。因此，服用NSAIDs药物，发生胃溃疡和肾功能障碍（肾功能障碍通常为可逆性）的风险会增加。
NSAIDs抑制的酶是环氧化酶（COX），至少有两种同工酶。COX-1为结构型，与器官保护作用最为相关，例如胃黏膜屏障的维持；COX-2是炎症诱导的酶。选择性抑制COX-2的NSAIDs药物，包括罗非昔布和塞来昔布，可以减少炎症、并尽可能降低胃损伤风险。COX-2也在内皮细胞中表达，抑制COX-2会抑制前列腺素的合成，从而会改变内皮细胞表面止血-抗血栓的平衡，因此，COX-2抑制剂可能增加心脏疾病的发生风险。
实际上，已有研究发现，COX-2强抑制剂罗非昔布，与心肌梗死的风险增加有相关性[1]。因此，除了塞来昔布外，罗非昔布和其他COX-2抑制剂都退市了。也有研究表明，高剂量塞来昔布（≥400mg/d）会增加心脏疾病的发生风险，但是关于低剂量塞来昔布的证据还不清楚[2]。
针对这个未解决的问题，Nissen等开展了PRECISION临床试验[3]，评估塞来昔布在心血管复合结局方面是否不劣于两种非选择性NSAIDs（萘普生和布洛芬）。心血管复合结局指标包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。研究纳入的人群为心血管事件高风险的骨关节炎或类风湿性关节炎患者。研究结果近期发表在NEJM上。
PRECISION试验的局限性为，患者随机分组后1年内治疗中断率很高，这在NSAIDs的长期研究中非常典型[4]。随机分组后1年时，约40%的患者中断了被随机分配的治疗方案，到两年的时候，超过一半的患者中断了方案。因此，很难确定1年以上的结局能否反应药物的效果，因为在继续服用药物的患者中很有可能存在选择偏倚。
尽管如此，PRECISION试验的早期结果仍然发现，塞来昔布相比萘普生或布洛芬，心血管事件的发生风险并没有增加。此外，对于严重胃肠道事件，塞来昔布似乎要更为安全；肾脏安全性要优于布洛芬，与萘普生无明显差异。
我们应该结合其他研究来分析PRECISION试验的结果。塞来昔布对比标准治疗的SCOT试验[5]，是一项在欧洲进行的大型试验。结果发现，塞来昔布相比其他NSAIDs，心脏疾病的发生风险并未增加。
一项纳入观察性研究的Meta分析[2]发现，低于400mg/d剂量的塞来昔布，不会增加心血管事件的发生风险。针对心脏病发生风险，萘普生是唯一一个被广泛研究的NSAID药物，研究表明，相比不使用NSAIDs药物，萘普生的心脏疾病发生风险并不会升高[1,2]。PRECISION试验发现，低剂量塞来昔布与萘普生的风险相同，这一结果是比较可靠的。另外一项研究发现，使用布洛芬的心脏疾病发生风险要轻微高于萘普生或不使用NSAIDs[1]。
PRECISION试验发现，塞来昔布相比传统NSAIDs，发生胃肠道不良事件更少，这与早期一项试验——CLASS研究的结果一致[6]。但鉴于PRECISION试验的治疗依从性较差，塞来昔布的长期胃肠道安全性并不清楚。
PRECISION试验中塞来昔布的平均剂量仅仅刚超过200mg/d。因为研究中90%的参与者为骨关节炎患者，这类患者使用塞来昔布时，剂量不能超过200mg/d。
尽管塞来昔布可能比预期更为安全，但最近有两项Meta分析[7,8]发现，在控制膝或髋关节炎患者的疼痛时，塞来昔布是所有NSAIDs中疗效最差的药物之一。使用200mg/d塞来昔布的患者中，仅有40%达到有临床意义的最小改善，而使用1g萘普生的患者有78%可达到这一水平。
在PRECISION试验中，使用萘普生的患者相比使用塞来昔布的患者，疼痛评分改善更大，尽管差异较小，但具有统计学意义。PRECISION试验的另外一个局限性是没能评估其他NSAIDs药物。有研究发现，一个传统的NSAID药物——双氯芬酸，明确表现出相比其他NSAIDs更高的心血管事件发生风险[2]，鉴于这个原因，不应建议口服双氯芬酸。
PRECISION试验的结果可以帮助指导治疗决策。塞来昔布，尤其是低于400mg/d的剂量，可能在抗炎领域中能发挥更重要的作用。
参考文献 1. Circulation 2007;115:1634-42. 2. PLoS Med 2011;8:e1001098-e1001098. 3. N Engl J Med 2016;375:2519-29. 4. J Clin Epidemiol 1992;45:187-95. 5. Eur Heart J. 2016 Oct 4. pii: ehw387. 6. JAMA 2000;284:1247-55. 7. Lancet 2016;387:2093-2105. 8. Ann Intern Med 2015;162:46-54.
整理自：Felson DT. Safety of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med. 2016;375(26):2595-6.
