患ASCVD或有ASCVD高风险的2型糖尿病患者，该如何管理？
2017年初，《Lancet Diabetes Endocrinol》杂志上发表了一篇综述[1]，聚焦2型糖尿病患者的心血管结局。前三期我们总结了对心血管有益的、有安全性的降糖药以及非他汀类降脂药对心血管的作用。现有的指南对2型糖尿病患者预防心血管事件是如何推荐的呢？最新的临床试验结果将对临床用药产生什么样的影响呢？下面我们将为大家一一介绍。美国和欧洲指南认为具有动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者，属于极高危心血管疾病人群。因此，指南建议对这类患者实行积极的、多因素的风险管理。首先，指南推荐对共患ASCVD或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者可以采用抗血小板治疗。除此之外，指南还建议强化他汀类药物治疗并将LDL控制在70 mg/dL（1.8 mmol/L）以下或者LDL降低超过50%以上，这两个目标以实际LDL值较低者为准。目前推荐将血压控制在140/85 mmHg以下，对肾病或慢性肾病患者则将收缩压进一步控制在130 mmHg以下。SPRINT试验结果发现血压目标进一步降低（如收缩压<120 mm Hg）才能有效预防心血管疾病，但是该试验研究对象不包括糖尿病患者且血压测量方法有别于临床标准，导致血压值系统性偏低。制定血糖控制目标（HbA1c）时应考虑到共患ASCVD状态，但目前指南中HbA1c控制目标已放宽到7.5-8.0%（58-64 mmol/mol）以下。HbA1c控制目标的变化主要是由于ACCORD试验中出现不良事件（尚明确阐释原因），以及ADVANCE和VADT试验结果未能说明降低目标会带来心血管益处。但通过这些试验的meta分析（纳入了英国前瞻性糖尿病研究UKPDS）发现，预防心血管结局时不同水平强化血糖控制治疗的效果是存在异质性的，即在未共患ASCVD患者中严格控制血糖所获的收益较为显著，但在共患ASCVD患者中此举则收效甚微。在考虑制定合适的血糖目标之外，由于研究对象处于不同ASCVD风险、需要预防不同ASCVD结局，研究者应注意各种降糖药物对心血管的影响各异。血糖控制效果、发生低血糖风险、患者体重、药物副作用和成本可使个体化治疗时降糖药物使用存在差异，但尚没有指南指导针对共患ASCVD的2型糖尿病患者该如何使用降糖药物。传统2型糖尿病的管理以生活方式管理为基石，其次用药首选二甲双胍。如果个体的HbA1c不达标，无论是否共患ASCVD，选择6种二线或三线治疗方式中的任意一种，包括磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和基础胰岛素，并且这些药物不分主次。随着证据出现，2型糖尿病的治疗决策过程逐渐清晰并发生模式转变，即根据不同心血管效应对降糖药物分级并考虑能够与他汀类药物互补的降LDL药物。这些新证据来源于伴有ASCVD或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者，提示无ASCVD高危风险的2型糖尿病患者可能不会从中受益，但是笔者认为前面总结的有心血管安全性的降糖药物可广泛推广到2型糖尿病人群，无论是否共患ASCVD。使用有心血管益处的降糖药物治疗糖尿病现临床试验已证实了SGLT2抑制剂恩格列净和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和索马鲁肽具有心血管益处，这代表2型糖尿病治疗模式即将转变。针对伴有ASCVD或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者，除使用二甲双胍外，这3种药物应被考虑纳入首选二线药物，既可以实现血糖目标又能改善心血管结局（表1）。
2017年初，《Lancet Diabetes Endocrinol》杂志上发表了一篇综述[1]，聚焦2型糖尿病患者的心血管结局。前三期我们总结了对心血管有益的、有安全性的降糖药以及非他汀类降脂药对心血管的作用。现有的指南对2型糖尿病患者预防心血管事件是如何推荐的呢？最新的临床试验结果将对临床用药产生什么样的影响呢？下面我们将为大家一一介绍。美国和欧洲指南认为具有动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者，属于极高危心血管疾病人群。因此，指南建议对这类患者实行积极的、多因素的风险管理。首先，指南推荐对共患ASCVD或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者可以采用抗血小板治疗。除此之外，指南还建议强化他汀类药物治疗并将LDL控制在70 mg/dL（1.8 mmol/L）以下或者LDL降低超过50%以上，这两个目标以实际LDL值较低者为准。目前推荐将血压控制在140/85 mmHg以下，对肾病或慢性肾病患者则将收缩压进一步控制在130 mmHg以下。SPRINT试验结果发现血压目标进一步降低（如收缩压<120 mm Hg）才能有效预防心血管疾病，但是该试验研究对象不包括糖尿病患者且血压测量方法有别于临床标准，导致血压值系统性偏低。制定血糖控制目标（HbA1c）时应考虑到共患ASCVD状态，但目前指南中HbA1c控制目标已放宽到7.5-8.0%（58-64 mmol/mol）以下。HbA1c控制目标的变化主要是由于ACCORD试验中出现不良事件（尚明确阐释原因），以及ADVANCE和VADT试验结果未能说明降低目标会带来心血管益处。但通过这些试验的meta分析（纳入了英国前瞻性糖尿病研究UKPDS）发现，预防心血管结局时不同水平强化血糖控制治疗的效果是存在异质性的，即在未共患ASCVD患者中严格控制血糖所获的收益较为显著，但在共患ASCVD患者中此举则收效甚微。在考虑制定合适的血糖目标之外，由于研究对象处于不同ASCVD风险、需要预防不同ASCVD结局，研究者应注意各种降糖药物对心血管的影响各异。血糖控制效果、发生低血糖风险、患者体重、药物副作用和成本可使个体化治疗时降糖药物使用存在差异，但尚没有指南指导针对共患ASCVD的2型糖尿病患者该如何使用降糖药物。传统2型糖尿病的管理以生活方式管理为基石，其次用药首选二甲双胍。如果个体的HbA1c不达标，无论是否共患ASCVD，选择6种二线或三线治疗方式中的任意一种，包括磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和基础胰岛素，并且这些药物不分主次。随着证据出现，2型糖尿病的治疗决策过程逐渐清晰并发生模式转变，即根据不同心血管效应对降糖药物分级并考虑能够与他汀类药物互补的降LDL药物。这些新证据来源于伴有ASCVD或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者，提示无ASCVD高危风险的2型糖尿病患者可能不会从中受益，但是笔者认为前面总结的有心血管安全性的降糖药物可广泛推广到2型糖尿病人群，无论是否共患ASCVD。使用有心血管益处的降糖药物治疗糖尿病现临床试验已证实了SGLT2抑制剂恩格列净和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和索马鲁肽具有心血管益处，这代表2型糖尿病治疗模式即将转变。针对伴有ASCVD或有ASCVD高危风险的2型糖尿病患者，除使用二甲双胍外，这3种药物应被考虑纳入首选二线药物，既可以实现血糖目标又能改善心血管结局（表1）。
除非正在进行的心血管结局试验中发现其他降糖药对心血管有益，否则这些药物应该优先于同类其他代表药物、并优先于其他目前推荐的二线治疗药物如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP4抑制剂和基础胰岛素。虽然这些试验的目的不是为得出血糖控制的合理目标，但干预组与对照组HbA1c的差异显而易见，尤其在利拉鲁肽和索马鲁肽试验中。这些阳性心血管结局试验中研究对象的HbA1c均在7.0-7.8%，明显低于8.0%，因此使用这些药物治疗时将HbA1c控制在这个范围内应当是合理的。同时该范围也与使用恩格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽明显降低肾病发病有关，基线合并3期慢性肾病的患者中也有同样结果。针对3期慢性肾病用药时，当地法规应与药物说明书保持一致，更重要的是前述的心血管结局试验没有发现这些药物对肾脏的副作用。 指南中要求对糖尿病患者进行眼科检查，使用索马鲁肽可导致视网膜病变意外增加（使用利拉鲁肽时也有病变增加的趋势），故使用这2种药物时需要仔细监测并加强常规眼科检查。临床医师对患有视网膜病变的患者用这2种药物前应仔细考虑选择其他治疗方案。最后，针对易发生心衰的患者可优先选用恩格列净，对有脑卒中高危风险的患者则优先选择索马鲁肽。目前看来，恩格列净联合GLP-1受体激动剂利拉鲁肽或索马鲁肽很有前景，但这种联合用药是否可进一步获得心血管益处仍有待评估。此外，所有心血管结局试验（包括联合使用胰岛素）均显示严重低血糖的发生风险较低，三种GLP-1受体激动剂不增加心衰及胰腺炎的发生风险。以上简要介绍了现有指南中2型糖尿病预防心血管疾病的推荐建议以及有心血管益处的降糖药的推荐使用方法，下期将继续介绍有心血管安全性的降糖药以及非他汀类降脂药的推荐使用方法。参考文献 1. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):391-402. （更多内容可关注“医咖会”微信公众号：传播医学知识和研究进展，探讨临床研究方法学。）
