《内科学年鉴》他汀研究述评：科学与伪科学的斗争？
2017年7月25日，《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）（影响因子：17.135）在线发表了一项回顾性队列研究[1]，探讨他汀治疗发生不良反应后继续处方他汀（不良反应后12个月内处方）与患者临床结局之间的相关性。该文第一作者为北京协和医院的张化冰博士。克利夫兰诊所的Steven Nissen博士发表了同期述评[2]，认为该研究表明“停用他汀治疗有严重的不良结局”。谴责了“否定他汀的邪教”所带来的致命性危害。先来看看这项队列研究研究纳入2000年-2011年期间认为出现他汀相关不良反应的患者。他汀不良反应的信息，从结构化的电子病历（EMR）数据或对记录进行自然语言处理获得。主要复合结局是至心血管事件（心肌梗死或卒中）发生或全因死亡的时间。共28266名患者进入研究，他们被认为至少经历过一次他汀相关不良反应。19989名（70.7%）患者在不良反应后继续接受他汀处方。不良反应发生4年后，继续接受他汀处方者的主要复合终点的累积发生率为12.2%，未继续者为13.9%（P<0.001）。Cox多因素分析中，对于主要复合结局，继续他汀者的HR为0.87（95%CI 0.81-0.93；P<0.001）。有7604名患者不良事件后换用另外一种他汀，对这些患者进行亚组分析发现，2014名（26.5%）服用第二类他汀出现了不良反应，但是这些患者中，仍有1696名（84.2%）继续接受他汀类处方。研究存在一些局限性：研究对象从两个学术医疗中心获得，限制了外推性；该研究为回顾性研究，从日常诊疗中收集数据，因此只能得出相关性结论。因为只能获得他汀药物的处方信息，无法确定患者是否实际服用了他汀药物。也无法确定不良反应的确切时间、严重程度或具体原因（例如药物间相互作用）。同时还可能存在一些未测量到的混杂因素。研究结果表明，不良反应后继续处方他汀，与心血管事件和死亡率下降具有相关性。不良反应后是否应继续治疗，还必须权衡潜在的益处和风险。同期述评 否定他汀：一个网络驱动的“邪教”同期述评中，Nissen博士指出，大多数谨慎的观察者会认为流行病学研究的可靠性相对较低，除非观察到的OR或RR低于0.5或者高于2.0。观察性研究，无论有多大型，总会有未测量到的混杂因素可能显著影响研究结果和解释。虽然本文也存在这样的局限性，但该文仍是有说服力的：停用他汀治疗有严重的不良结局。目前，有5600万美国人被认为可使用他汀治疗，其中约一半正在接受他汀治疗。但很多患者服用他汀是间歇性的而非持续性的。最近一项研究发现，心血管极高危患者中，只有61%在处方3个月内坚持他汀治疗，只有55%在6个月后能坚持。为何依从性这么低？2015年丹麦的一项研究发现，早期停用他汀会导致心肌梗死和死亡风险升高，当他汀药物负面新闻占据媒体报道时，他汀不依从率会增加。在公众中出现反对他汀的声音，这一现象主要受到网络的驱动，有些人以一种不科学但是似乎极有说服力的言论来批评这类药物，鼓吹用所谓的“天然”或“无药物”疗法来降低胆固醇水平。在一个常用搜索引擎中搜索“statin benefits（他汀益处）”，出现655000个结果；搜索“statin risks（他汀风险）”，出现3530000个结果。排名最靠前的搜索，链接到一篇题为“The Grave Dangers of Statin Drugs—and the Surprising Benefits of Cholesterol（他汀药物的极大危险——以及令人惊奇的胆固醇好处）”的文章。这些网站主要有两个观点：拒绝他汀，主张胆固醇与心脏病无关；恐惧他汀，认为降低血清胆固醇水平将会造成严重不良反应，例如肌肉或肝脏毒性，甚至更糟，例如痴呆。看到这些，患者就更容易报告不良反应（反安慰剂效应），或者不停追问医生治疗的风险，有的就干脆停止服药。有些患者确实出现了他汀相关的不良反应，但一项前瞻性随机试验发现，很多患者的不耐受实际上为反安慰剂效应。他汀药物的这些言论是如何出现的？对未经证实的降胆固醇替代疗法进行广泛宣传，可追溯至1994年“美国膳食补充剂健康与教育法(DSHEA)”的通过。令人难以置信的是，该法案将确保膳食补充剂广告真实性的责任归给了美国联邦商务委员会，而非FDA。 DSHEA法通过近20年后，市场上没有价值或有害的膳食补充剂的数量令人震惊，每年销售额超过300亿美元。这些产品并未在正式临床研究中确认其益处。互联网上搜索“dietary supplements to lower cholesterol（膳食补充剂降低胆固醇）”，共有889000个结果，声称这些产品为大蒜胶囊，聚乳糖醇，薰衣草油，绿茶胶囊，朝鲜蓟叶提取物等等。更混乱的是，又出现了一系列时尚饮食，承诺患者通过饮食手段可以近乎奇迹般地逆转心脏病。搜索“diet to reverse heart disease（饮食逆转心脏病）”，可产生1220000个结果。最靠前的结果链接到Dr. Oz电视节目网站和一篇名为“Reverse Your Heart Disease in 28 Days（28天内逆转你的心脏病）”的文章。文章中没有提到他汀药物。患者很容易受到这些神奇饮食的诱惑。很多情况下，推崇者会积极推荐他们的饮食方法来替代他汀药物，承诺只有好处没有危害。医生可以做些什么来对付这些危险的“邪教”？我们必须共同努力来教育公众，获得媒体的支持，必须向患者解释停用他汀治疗可能是一个危及生命的错误。我们不应被动接受有害的伪科学！参考文献 1. Ann Intern Med. 2017 Jul 25. doi: 10.7326/M16-0838. (PMID: 28738423) 2. Ann Intern Med. 2017 Jul 25. doi: 10.7326/M17-1566. (PMID: 28738422)（对原文感兴趣的伙伴，请在文章下方留言中留下邮箱，小咖发给你）
2017年7月25日，《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）（影响因子：17.135）在线发表了一项回顾性队列研究[1]，探讨他汀治疗发生不良反应后继续处方他汀（不良反应后12个月内处方）与患者临床结局之间的相关性。该文第一作者为北京协和医院的张化冰博士。克利夫兰诊所的Steven Nissen博士发表了同期述评[2]，认为该研究表明“停用他汀治疗有严重的不良结局”。谴责了“否定他汀的邪教”所带来的致命性危害。先来看看这项队列研究研究纳入2000年-2011年期间认为出现他汀相关不良反应的患者。他汀不良反应的信息，从结构化的电子病历（EMR）数据或对记录进行自然语言处理获得。主要复合结局是至心血管事件（心肌梗死或卒中）发生或全因死亡的时间。共28266名患者进入研究，他们被认为至少经历过一次他汀相关不良反应。19989名（70.7%）患者在不良反应后继续接受他汀处方。不良反应发生4年后，继续接受他汀处方者的主要复合终点的累积发生率为12.2%，未继续者为13.9%（P<0.001）。Cox多因素分析中，对于主要复合结局，继续他汀者的HR为0.87（95%CI 0.81-0.93；P<0.001）。有7604名患者不良事件后换用另外一种他汀，对这些患者进行亚组分析发现，2014名（26.5%）服用第二类他汀出现了不良反应，但是这些患者中，仍有1696名（84.2%）继续接受他汀类处方。研究存在一些局限性：研究对象从两个学术医疗中心获得，限制了外推性；该研究为回顾性研究，从日常诊疗中收集数据，因此只能得出相关性结论。因为只能获得他汀药物的处方信息，无法确定患者是否实际服用了他汀药物。也无法确定不良反应的确切时间、严重程度或具体原因（例如药物间相互作用）。同时还可能存在一些未测量到的混杂因素。研究结果表明，不良反应后继续处方他汀，与心血管事件和死亡率下降具有相关性。不良反应后是否应继续治疗，还必须权衡潜在的益处和风险。同期述评 否定他汀：一个网络驱动的“邪教”同期述评中，Nissen博士指出，大多数谨慎的观察者会认为流行病学研究的可靠性相对较低，除非观察到的OR或RR低于0.5或者高于2.0。观察性研究，无论有多大型，总会有未测量到的混杂因素可能显著影响研究结果和解释。虽然本文也存在这样的局限性，但该文仍是有说服力的：停用他汀治疗有严重的不良结局。目前，有5600万美国人被认为可使用他汀治疗，其中约一半正在接受他汀治疗。但很多患者服用他汀是间歇性的而非持续性的。最近一项研究发现，心血管极高危患者中，只有61%在处方3个月内坚持他汀治疗，只有55%在6个月后能坚持。为何依从性这么低？2015年丹麦的一项研究发现，早期停用他汀会导致心肌梗死和死亡风险升高，当他汀药物负面新闻占据媒体报道时，他汀不依从率会增加。在公众中出现反对他汀的声音，这一现象主要受到网络的驱动，有些人以一种不科学但是似乎极有说服力的言论来批评这类药物，鼓吹用所谓的“天然”或“无药物”疗法来降低胆固醇水平。在一个常用搜索引擎中搜索“statin benefits（他汀益处）”，出现655000个结果；搜索“statin risks（他汀风险）”，出现3530000个结果。排名最靠前的搜索，链接到一篇题为“The Grave Dangers of Statin Drugs—and the Surprising Benefits of Cholesterol（他汀药物的极大危险——以及令人惊奇的胆固醇好处）”的文章。这些网站主要有两个观点：拒绝他汀，主张胆固醇与心脏病无关；恐惧他汀，认为降低血清胆固醇水平将会造成严重不良反应，例如肌肉或肝脏毒性，甚至更糟，例如痴呆。看到这些，患者就更容易报告不良反应（反安慰剂效应），或者不停追问医生治疗的风险，有的就干脆停止服药。有些患者确实出现了他汀相关的不良反应，但一项前瞻性随机试验发现，很多患者的不耐受实际上为反安慰剂效应。他汀药物的这些言论是如何出现的？对未经证实的降胆固醇替代疗法进行广泛宣传，可追溯至1994年“美国膳食补充剂健康与教育法(DSHEA)”的通过。令人难以置信的是，该法案将确保膳食补充剂广告真实性的责任归给了美国联邦商务委员会，而非FDA。 DSHEA法通过近20年后，市场上没有价值或有害的膳食补充剂的数量令人震惊，每年销售额超过300亿美元。这些产品并未在正式临床研究中确认其益处。互联网上搜索“dietary supplements to lower cholesterol（膳食补充剂降低胆固醇）”，共有889000个结果，声称这些产品为大蒜胶囊，聚乳糖醇，薰衣草油，绿茶胶囊，朝鲜蓟叶提取物等等。更混乱的是，又出现了一系列时尚饮食，承诺患者通过饮食手段可以近乎奇迹般地逆转心脏病。搜索“diet to reverse heart disease（饮食逆转心脏病）”，可产生1220000个结果。最靠前的结果链接到Dr. Oz电视节目网站和一篇名为“Reverse Your Heart Disease in 28 Days（28天内逆转你的心脏病）”的文章。文章中没有提到他汀药物。患者很容易受到这些神奇饮食的诱惑。很多情况下，推崇者会积极推荐他们的饮食方法来替代他汀药物，承诺只有好处没有危害。医生可以做些什么来对付这些危险的“邪教”？我们必须共同努力来教育公众，获得媒体的支持，必须向患者解释停用他汀治疗可能是一个危及生命的错误。我们不应被动接受有害的伪科学！参考文献 1. Ann Intern Med. 2017 Jul 25. doi: 10.7326/M16-0838. (PMID: 28738423) 2. Ann Intern Med. 2017 Jul 25. doi: 10.7326/M17-1566. (PMID: 28738422)（对原文感兴趣的伙伴，请在文章下方留言中留下邮箱，小咖发给你）
