2017年7月24日，JAMA在线发表了两篇Viewpoint，一篇探讨2017降脂治疗决策，另一篇则关注不同指南的推荐差异以及针对LDL-C的争议。作者分别由来自耶鲁大学医学院和斯坦福大学的两位专家。一、2017降脂治疗[1]作者：Harlan M. Krumholz2013年，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）发布“成人降脂治疗以降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南”时，所有降脂药物里，仅他汀得到强证据支持可改善患者结局。指南强调他汀二级预防和在较高风险人群中的使用，这在最近一个报告中也得到了证实，该报告估计，10000名患者使用他汀治疗5年，在已患病人群中可避免约1000例事件的发生，在未患病但是风险升高的人群中，可避免约500例事件的发生。尽管有上述证据，目前人群中使用他汀药物仍然未达到最佳。而且，对于不同个体，不同他汀类药物的疗效和安全性比较的证据，仍然缺乏。ACC/AHA指南的关注点从降脂目标到基于风险采用循证治疗的转变，并非是否定脂质假说，而是为了将推荐意见与证据保持一致。因为众多临床试验研究了不同药物方案对疾病风险的作用。此外，试验证据表明，并非所有能有效降脂的药物都能改善患者结局。二级预防出现了越来越多的循证治疗方案。IMPROVE-IT研究表明，既往发生过急性冠脉综合征目前病情稳定的患者中，他汀治疗基础上增加依折麦布，LDL-C从70mg/dL降低到54mg/dL，7年时ASCVD的发生风险从34.7%降低到32.7%。FOURIER试验表明，在他汀治疗基础上添加PCSK9抑制剂Evolocumab，LDL-C从92mg/dL降低到30mg/dL，心血管复合结局的风险从11.3%降低到9.8%。值得注意的是，这两种药物都只在高风险人群中进行过试验。这两种药物虽未出现明显的安全性问题，但是有些人认为其益处相对较小。2016年FDA认为，IMROVE-IT试验不足以扩大依折麦布的适应证，用于降低心肌梗死和卒中的发生风险。Evolocumab价格较贵，其价值一直处在争论之中。此外，Evolocumab没有与他汀+依折麦布方案进行比较，而后者可能是目前合适的对比方案。对于大多数患者，上述两种药物是二线和三线的选择。同时，临床医生们也在等待其他药物的证据，例如Alirocumab, Anacetrapib, Icosapent ethyl，以及RNA干扰药物。新证据表明烟酸没有效果。HPS2-THRIVE试验表明，在25673名已有ASCVD的高危患者中，烟酸缓释剂联合Laropiprant（用于缓解烟酸所致潮红），加入到他汀为基础的降脂治疗中，没有产生任何临床益处。烟酸组合增加了不良事件的发生风险，降低生存率，且增加成本。降脂治疗用于一级预防（即用于既往无心血管事件患者），是一个复杂的决策。风险评估是指导一级预防的关键。风险最高的个体最有可能获益。但是，哪类人群使用哪种风险计算工具，目前仍有争议。越来越清楚的是，之前无疾病、使用传统风险评分确定为高风险的人群中，有接近一半没有冠状动脉钙化，将可能被重新分类为更低风险。那么，2017年临床医生应该如何处理降脂问题？除了极端表型外，治疗决策应基于风险降低，而不是胆固醇水平（详见下图）。即使一个患者的起始LDL较低，循证的降脂药物治疗也有可能降低风险。 

首先，基于患者既往的ASCVD事件、风险计算器或冠状动脉钙化评分，确认患者的ASCVD风险。鼓励每位患者采用健康的生活方式，戒烟，健康饮食，定期锻炼和保持最佳体重。然后，讨论循证降脂治疗的益处、风险和花费，帮助患者理解治疗的利弊。对于最高风险的人群，包括已发生过ASCVD事件的人群，使用高剂量、高强度他汀治疗（如阿托伐他汀80mg/d）可以有效降低风险，且能让不良反应和花费尽可能低。对于较低风险的人群，他汀类治疗益处相对较小，但是仍有很多人的获益超过风险。在这个种情况下，可以从较低剂量他汀开始（如阿托伐他汀20mg/d），基于患者对风险降低程度的偏好来考虑治疗强度。对于已发生过事件且渴望更大降低风险的人群，也许可以首先考虑加用依折麦布，其次再考虑Evolocumab。对他汀治疗有轻到中度不耐受的人群，在考虑非他汀治疗之前可以先尝试另一种他汀药物；对他汀治疗有严重不良反应的人群，优先使用循证的非他汀治疗。不论什么时候，都应避免使用无心血管结局证据的药物，特别是那些有安全性顾虑的药物。临床医生可以与患者合作，将脂质水平检测作为评估依从性的手段。最后，最佳实践还应包含定期重新评估患者的意愿、用药方法和对药物的耐受性。二、指南推荐差异及对LDL-C的争议[2]作者：John P. A. Ioannidis改变生活方式或者使用药物，对预防心血管疾病有益，这是有强证据支持的。然而，美国、欧洲和加拿大最近发表的指南中，关于哪些患者应使用药物治疗、以及是否针对特定降脂目标进行个体化治疗，推荐意见有所不同。LDL-C是辩论的焦点。这些指南推荐的应进行治疗的风险阈值有所不同，是否应特别将脂质水平作为关键因素来指导治疗，各指南也有所不同。美国预防服务工作组（USPSTF）推荐对存在1个主要危险因素和10年心血管事件风险＞10%的患者进行治疗（Grade B）。10年风险在7.5%-10%的患者，治疗的推荐更具有选择性（Grade C，基于个体情况选择是否治疗）。LDL-C水平没有被赋予特殊作用。欧洲指南使用SCORE计算10年心血管死亡风险，针对不同LDL-C水平提供不同治疗推荐。指南目标是将高危患者的LDL-C水平降低到100mg/dL以下；不论何种风险水平，LDL-C要降低超过50%。加拿大指南使用LDL-C（或者非HDL-C或载脂蛋白B）作为目标，目标是降低LDL-C水平超过50%。该指南推荐对10年心血管事件风险＞20%的所有患者进行治疗，风险为10%-19%的部分患者进行治疗，通过脂质水平和其他危险因素进行指导。一份报告指出，遵从USPSTF指南，相比遵从2013 ACC/AHA指南，估计在美国一级预防人群中少治疗1000万人。但是，USPSTF指南比欧洲指南向更多人推荐他汀，比加拿大也多。推荐的差异性或许反映了现有证据的差距。USPSTF指南同期发布的证据报告总结了19项随机试验，在超过70000成人中评估他汀 vs 安慰剂或非他汀的作用，随访中记录了2300多人死亡。使用低或中等剂量他汀治疗，与心血管事件和心血管死亡相对风险降低约30%存在相关性，与全因死亡相对风险降低10%-15%存在相关性。基于不同危险因素（包括年龄、性别、种族和脂质水平）对所有亚组进行评估，结果是一致的。这些结果不赞成将LDL-C和其他危险因素区别对待。临床试验有较大差异性的一个结局是治疗退出率，换句话说，他汀药物的耐受性在各研究中存在差异。众多临床试验表明，至少在有限的随访期间内，他汀没有显著增加的主要不良事件。但是，对于这些试验发现不良事件的能力，质疑一直存在。临床实践中，许多临床医生和患者发现，不良事件要比临床试验所报告的更为常见。新出现的降脂药物，安全性证据更少，长期耐受性和不良事件有更多疑问存在。LDL-C是否应作为治疗的主要目标？更多药物的出现，特别是PCSK9抑制剂，引发了进一步的辩论：LDL-C是否应作为治疗的主要目标，以及应该将脂质水平降到多低。因为原则上，在解释心血管疾病风险变异方面，与其他可改变的危险因素（如吸烟、高血压、糖尿病，或肥胖），甚至是社会因素（如贫困）相比，LDL-C是一个相对更不重要的危险因素。研究发现，他汀治疗基础上加用依折麦布，可将LDL-C再降低约15%-20%，而Evolocumab或Alirocumab等PCSK9抑制剂可将LDL-C降低到30mg/dL，甚至更低。迄今发布的包含新药的临床试验，通常都评估了其加入到他汀治疗的疗效，而且关注高危患者，主要是用于二级预防。FOURIER试验两年随访表明，Evolocumab的加入，可以降低心血管事件复合终点，但不能降低心血管或全因死亡率。实际上，在这个迄今最大的试验（27564名患者）中，有较弱的信号提示，心血管死亡和全因死亡风险存在无显著意义的增加。这与早期他汀类药物临床试验所观察到的结果有所偏离，后者往往能发现对死亡率的有利影响。令人失望的是，该研究提前终止了，这些患者的更长期随访也许能澄清更多问题。目前证据表明，LDL-C降低越多，心血管复合结局的风险下降越多。如果是这样，LDL-C是否应该不仅被视为一个重点关注的危险因素，还应该将其水平降低至零？这相当于将LDL-C视为吸烟一样，因为任何程度的吸烟都是有害的，完全消除是目标。那么，这就不同于血糖或血压等危险因素了，如果低于某个阈值，危害就会超过益处。LDL-C水平低到几乎无法检测的水平，这意味着什么，现在还没有明确的证据。有一些言论认为可能会增加神经认知危害的风险。因此需要非常长期的随访来记录或排除这一可能性。FOURIER的两年随访，即使是他汀试验的常用5年随访，都是不够的，为了评估这些结局，需要10年甚至更长时间的随访。为了减少偏倚，应该由研究者进行实用性临床试验，不能由药企赞助或与药企存在利益关系。目前这些新药被批准在某些亚组人群中使用，还需要更多证据来确定是否值得在更大规模人群中使用。同时，是否要集中关注LDL-C并将其降到接近于零，这一争论仍将继续。还有其他重要的靶标，如高血压、饮食问题或缺乏运动，临床医生和患者都需要加大努力来解决。参考文献 1. Krumholz HM. Treatment of Cholesterol in 2017. JAMA. 2017 Jul 24. doi: 10.1001/jama.2017.6753. 2. Ioannidis JPA. Inconsistent Guideline Recommendations for Cardiovascular Prevention and the Debate About Zeroing in on and Zeroing LDL-C Levels With PCSK9 Inhibitors. JAMA. 2017 Jul 24. doi: 10.1001/jama.2017.6765.