JAMA：少吃可以延长寿命？盘点相关的研究证据
2019年7月11日，《THE LANCET Diabetes & Endocrinology》（IF=44.867）刊登了CALERIE试验[1]的结果，表明限制能量摄入可以改善心血管危险因素，近期针对该试验参与者的事后分析显示，限制能量摄入或能延缓衰老。
2023年3月15日，《JAMA》（IF=157.335）医学新闻与观察（Medical News & Perspectives）栏目刊登了一篇专家评论[2]，以这些研究为基础，探讨了少吃是否能够延长寿命这一话题。
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30151-2/fulltext#
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2802700
该研究主题可追溯到20世纪30年代
一些动物研究表明，减少饮食量可延长寿命。其实，减少饮食可能延长寿命的想法可追溯到20世纪30年代，当时就有研究报告表示[3]，减少食物量会延长一种微小甲壳类动物的寿命。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jez.1400760206
然而，以上结果并不能直接外推到人身上，因为人体更为复杂。倡导限制能量摄入的最著名学者，其中一位是加州大学的研究员Roy Walford医生。30年前，他创建了一个封闭社区，在这个社区内，居民必须亲自种植所需食物，从而减少能量摄入。不过，Walford医生并没有特别长寿，他于2004年因肌萎缩侧索硬化并发症去世，享年79岁。
Walford去世近20年后，即2023年2月9日，一项针对CALERIE研究的事后分析[4]发表，通过对CALERIE研究参与者的血样进行分析，发现减少能量摄入同时保持足够营养素可能会减缓衰老过程，这一研究结果令人兴奋。
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00357-y#citeas
简要介绍下CALERIE试验
CALERIE试验是对长期减少能量摄入的全面评估，该试验纳入了220名21-50岁的非肥胖成年人，研究进行了2年，将参与者随机分到每日能量摄入减少25％组（不减少必须营养素），或随意进食组。基线时，参与者的BMI为22-27.9，CALERIE的参与者70％为女性。
不过，严格的管住嘴并没有那么容易实施。在CALERIE研究中，能量限制组的参与者实际上并没有达到将卡路里减少25％的目标，只减少了约12％。
即便如此，CALERIE研究人员在2019年的报告[1]称，限制能量摄入显著改善了多种心血管风险因素，包括胆固醇水平、血压、C反应蛋白和血糖耐受性。
图. 代谢风险因素的改变
限制能量摄入或可以减缓衰老的速度
2023年2月发表的研究[4]分析了CALERIE参与者的血液样本，关注限制能量摄入与衰老相关DNA甲基化的关联。
该研究分析了参与者基线期、12个月以及24个月后，从白细胞中提取的DNA甲基化标记。研究者使用了三种“表观遗传学时钟”来测量DNA甲基化，其中两个是PhenoAge和GrimAge，作者Belsky将它们比作里程表，其可以量化衰老程度。
第三种是DunedinPACE，由研究者使用新西兰Dunedin研究1970s年代的出生队列数据所开发。与其他两个时钟不同，DunedinPACE就像衰老的速度计。
研究结果没有发现能量限制对PhenoAge或GrimAge的影响，但对DunedinPACE的影响显示衰老速度减缓了2%-3%，这种减缓相当于10%到15%的死亡风险降低。
但研究者表示，这一结果比预期要差，预定的主要结局并没有达到。Belsky在一次采访中解释，我们不应该指望“一个相对较短且不是非常极端的干预会显著改变人类寿命，但是可能改变衰老速度。”
减少能量摄入会导致体重减轻。在CALERIE试验限制能量组的参与者，体重平均减轻了10%。研究者Belsky表示，无法区分是能量限制还是减重带来的效果。但他认为，限制能量可能在减缓衰老上贡献更多，因为可能在细胞水平上产生影响。
悬而未决的问题
Belsky表示，仍有许多问题有待回答，包括：
1、两年的限制能量摄入是否会产生更长期的影响？最近启动的CALERIE Legacy研究，计划随访CALERIE试验参与者10-15年，以查看干预是否会导致衰老标志物的持续改善。
2、每周间隔减少饮食摄入，例如仅限制饮食1到2天，是否与持续限制能量摄入达到相同的效果？
3、持续限制能量摄入是否会改变人类基因表达，为回答这个问题，研究团队目前正在分析 CALERIE 参与者的肌肉和脂肪组织的活检标本。
限制能量摄入也可能会产生不良影响
CALERIE试验有营养师和饮食专家监督，并由医生监测，以确保减少能量摄入不会导致营养不良。
限制能量摄入可能会产生不良影响。CALERIE研究中也有一些负面发现，例如生长激素、静息代谢率和核心温度的变化，但到试验结束时，能量限制组和对照组之间的差异并不显著。
最近一项针对雌性大鼠的研究发现，在中老年时期开始减少能量摄入会导致认知恶化和虚弱。但是针对恒河猴的研究发现，限制能量摄入可以改善虚弱。
有研究者表示，限制能量并非是一种适合所有人的方法。“从果蝇、小鼠研究来看，个体对限制能量的反应是不同的，下一步需要采取精准医学的方法，找出哪些人最有可能受益。”
研究者Belsky表示，目前CALERIE的结果还不足以作出关于限制能量摄入的生活方式的建议。
参考文献：
1. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):673-683.
2. JAMA. 2023 Mar 15.
doi: 10.1001/jama.2023.2437.
3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jez.1400760206
4. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00357-y#citeas
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