『高分综述』2型糖尿病患者的心肾疾病：研究进展和临床实践
2022年11月29日，《Nature Reviews Endocrinology》（IF=47.564）发表了一项综述，总结了2型糖尿病（T2DM）心肾疾病的临床研究和临床实践进展。先把要点放上：
1. 对于T2DM患者，加强危险因素控制、使用肾素-血管紧张素系统抑制剂和他汀降低了心血管-肾脏事件的发生率和死亡率。
2. 尽管有上述改善，T2DM患者的心血管和/或肾脏事件及相关死亡仍高于非T2DM患者。
3. 在新诊断或病程较短的T2DM患者中，早期强化血糖控制以达到接近正常的血糖水平，可能会对心血管结局产生潜在的记忆效应（legacy effects）。
4. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是预防高风险T2DM患者心血管和/或肾脏并发症及相关死亡的首选药物。
5. 未来的研究应关注心肾并发症风险分层的数据空白，需要在年轻或心肾风险低的女性和T2DM患者中进行临床试验，以解决未满足的需求。
https://www.nature.com/articles/s41574-022-00776-2
表. 在有或无2型糖尿病患者中开展的心血管结局试验
图. T2DM患者的心肾疾病
接下来介绍该领域近期的重要临床试验进展。包括控制血压、血脂、血糖预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），降糖药物的心肾获益等。
血压与ASCVD
在一项纳入40项RCTs的Meta分析中，包含100354名T2DM患者。分析发现，收缩压每降低10mmHg，与死亡风险降低相关（RR 0.87，95%CI 0.78-0.96；绝对风险降低[ARR]为3.16，95%CI 0.90-5.22），与心血管事件风险降低相关（RR 0.89，95%CI 0.83-0.95；ARR 3.90，95%CI 1.57-6.06）。
强化降压（收缩压目标<120 mmHg）对比标准降压（目标<140 mmHg）对心血管结局的影响仍有争议。ACCORD血压试验显示，强化降压没有减低T2DM合并高血压患者的心血管事件。然而，SPRINT试验发现，收缩压为130-180mmHg、ASCVD风险增加但无糖尿病或卒中史的患者，强化降压可以减少主要心血管不良事件（MACE）。
ACCORD研究的9年随访期间（ACCORDION），已确诊ASCVD或有高风险的T2DM患者，强化降压可使MACE减少25%，主要源于非致死性心肌梗死的减少。
目前，指南推荐已确诊ASCVD或有高风险（10年ASCVD风险>15%）的T2DM患者，血压目标为<130/80 mmHg，低风险患者的目标为<140/90 mmHg。证据一致表明，T2DM患者的收缩压降低到120-130 mmHg，有肾脏保护作用，因此呼吁个体化的血压目标。
血脂与ASCVD
在T2DM患者中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与心血管事件风险增加密切相关。他汀是降脂的一线药物，可将LDL-C降低30-50%（取决于他汀的治疗强度）。
胆固醇治疗试验合作组（CTT）的一项Meta分析，纳入了来自14项RCTs的18686名糖尿病患者的个体数据。结果发现，使用他汀每使LDL-C降低1 mmol/L，全因死亡率降低9%。LDL-C每降低1 mmol/L, MACE降低21%（RR 0.79，95%CI 0.72-0.86；P<0.0001）。
在有或没有糖尿病的患者中，与安慰剂相比，强化他汀治疗可使MACE降低15%（致死性或非致死性心肌梗死降低13%，冠状动脉血运重建降低19%，缺血性卒中降低16%）。
许多T2DM患者接受最大耐受剂量的他汀后，仍不能达到LDL-C目标。IMPROVE-IT试验纳入因急性冠状动脉综合征入院的患者（伴或不伴T2DM），LDL-C为1.3-2.6mmol/L，在辛伐他汀治疗基础上，随机接受依折麦布与安慰剂治疗。结果发现，T2DM患者使用依折麦布治疗，比没有T2DM的患者在主要复合终点有更大的益处。
具有胰岛素抵抗或血糖控制不佳的T2DM患者，往往具有较高的甘油三酯水平和较低的HDL-C水平。然而，研究发现，使用非诺贝特降低甘油三酯，并未改善这些患者的心血管结局。但ACCORD试验的事后分析显示，使用非诺贝特减少了T2DM患者的糖尿病视网膜病变进展。
III期临床试验显示，在他汀治疗的基础上，加用依洛尤单抗（一种PCSK9抑制剂），可使ASCVD患者的LDL-C水平降低59%，复合心血管结局降低15%，这与糖尿病的基线状态无关。
一项纳入高强度他汀治疗急性冠脉综合征患者的随机双盲安慰剂对照试验发现，加用阿利西尤单抗（PCSK9抑制剂）进一步减少了糖尿病患者的心血管事件（ARR 2.3%）。
这些研究表明，他汀联合其他降脂药物（如依折麦布或PCSK9抑制剂）会进一步降低T2DM患者的LDL-C水平以及残留的心血管疾病风险。
血糖与ASCVD
ACCORD、ADVANCE和VADT研究显示，强化降糖以接近正常血糖水平，不能降低已确诊ASCVD或有高风险的T2DM患者的ASCVD事件。在对VADT试验进行的15年随访中，没有观察到强化降糖对心血管复合结局的记忆效应（legacy effect）。强化血糖控制的风险效益比取决于治疗时机和患者当前的ASCVD风险。
在一项纳入UKPDS、ADVANCE、ACCORD和VADT试验的Meta分析中，强化降糖组和常规降糖组的HbA1c差异为1.01-1.16%。与常规组相比，强化降糖组的MACE降低了9%。然而，这种益处主要是在UKPDS试验中观察到，该试验招募的是新诊断的2型糖尿病患者。在其他试验中并没有观察到这个益处，其他试验招募的是已确诊ASCVD的2型糖尿病患者。
相比之下，长期随访研究，包括ADVANCEON、VADT-F和ACCORDION等，报告了T2DM患者强化降糖治疗对终末期肾病（ESKD）发生率的有益影响，但对肾脏相关死亡率的影响不明显。
CKD 1-2期（eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m2）相比CKD 3期或以上（eGFR < 60 ml/min/1.73m2），前者获益更加明显；血压控制良好的患者获益也更明显。这些结果支持在ASCVD和CKD发生之前进行早期强化降糖治疗，可能产生记忆效应。
在新诊断的T2DM患者中，早期联合使用二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）维格列汀和二甲双胍，相比序贯治疗策略，前者的血糖维持性更好，在5年期间减少了治疗失败的风险，但对心血管结局的影响仍不清楚。除了绝对血糖水平外，监测HbA1c和血糖变异性能够独立预测心血管死亡率。
综上所述，早期诊断之后强化血糖控制，同时避免低血糖和减少血糖变异性，可能会带来长期的获益，不过还需要证据来证实这一假设。
降糖药物的心肾获益
2008年，FDA要求，新型降糖药物上市之前，必须证明心血管安全性，这是担心一些降糖药物尽管能降低血糖，却会增加心血管事件风险。近年来的新型降糖药物的心血管安全性已在大规模RCTs中得到正式评估，这些RCTs都有检测MACE终点的效能。
二甲双胍
对于老药，如二甲双胍，由于缺乏大规模安慰剂对照RCTs，对ASCVD影响的证据不太明确。UKPDS试验中，1704名新诊断的T2DM患者被随机分配到开放标签的二甲双胍、饮食、磺脲类或胰岛素的强化治疗组。
与饮食组相比，二甲双胍治疗使全因死亡率降低36%，心肌梗死降低39%，复合大血管结局（心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中和外周动脉疾病）降低30%。这些获益在10年随访期内仍持续存在。
二甲双胍有多种作用机制，包括抗炎和抗氧化作用，这可能对心肾有益。在一项纳入304例T2DM合并冠状动脉疾病患者的RCT中，显示与格列吡嗪相比，二甲双胍降低了MACE风险。
在对SAVOR-TIMI 53试验（纳入T2DM合并心血管高风险患者）的事后分析中，二甲双胍降低了全因死亡率和心血管死亡风险，但没有降低3p-MACE事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。
DPP4i
2013-2018年，一系列CVOTs试验评估了全球4万多名T2DM患者使用DPP4i对心血管的影响，其中大多数患者有ASCVD病史或为ASCVD高风险。
研究发现，与安慰剂相比，四种DPP4i（阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西格列汀）对心血管的影响为中性。
CAROLINA试验招募了早期T2DM、有多种心血管危险因素或合并ASCVD的患者。中位随访6.3年，利格利汀组与格列美脲组的复合心血管结局相似（HR 1.02, 95%CI 0.89-1.17；P for non-inferiority <0.001）。与GLP-1RA或SGLT-2i不同，DDP4i没有显示出独立的心血管益处，然而，其在伴有或不伴有ASCVD或CKD的T2DM患者中，具有有效性、安全性和良好的耐受性，使得该类药物也成为降糖药物的重要选择。
GLP-1RA
GLP-1RA通过肠促胰素途径起作用，能降低体重，也有降压作用。目前市场上至少有6种GLP-1RA药物，其作用时间、频率、给药途径和心血管结局有所不同。除了ELIXA试验（仅纳入T2DM合并急性冠状动脉综合征患者），其他试验均报告MACE的显著降低（HR为0.78-0.91，ARR为1.0-2.3%）。
在一项对T2DM患者进行的Meta分析中，GLP-1RA将MACE事件风险降低了14%（HR 0.86，95%CI 0.79-0.94），特别是致死性或非致死性卒中，在有ASCVD和无ASCVD的亚组之间没有明显的异质性。GLP-1RA还可降低心血管死亡和心衰住院风险。
在肾脏结局方面，一项纳入GLP-1RA对比安慰剂的6项RCTs的Meta分析中，GLP-1RA治疗与T2DM患者新发蛋白尿的风险降低相关（HR 0.74，95%CI 0.67-0.82），研究间的异质性较低。然而，GLP-1RA对肾功能下降的影响，各研究的结果不一致。
AWARD-7研究在T2DM合并CKD 3-4期的患者中比较了度拉糖肽与甘精胰岛素的疗效，尽管HbA1c的降幅相似，但度拉糖肽组52周时的eGFR高于胰岛素治疗组。这些问题有望通过正在进行的RCT来澄清，其有专门的主要肾脏终点（NCT03819153）。
SGLT-2i
SGLT-2i可以改善T2DM患者的心肾结局，独立于其降糖作用。
EMPA-REG结局试验显示，与安慰剂相比，恩格列净可降低T2DM合并ASCVD患者的3p-MACE风险（HR 0.60, 95%CI 0.74-0.99）。
CANVAS项目招募了心血管疾病高风险的T2DM患者，与安慰剂组相比，卡格列净组降低了3p-MACE和心衰住院风险。
DECLARE-TIMI 58试验纳入ASCVD风险较低的T2DM患者，也报告了心衰住院的风险降低，但达格列净与安慰剂组的3p-MACE没有差异。
然而，在T2DM合并ASCVD患者中，埃格列净（一种选择性SGLT-2i）在MACE获益方面不优于安慰剂。
真实世界研究发现了类似的结果，T2DM患者使用SGLT-2i，全因死亡率和心衰住院风险分别降低50%和40%。值得注意的是，将心力衰竭作为终点的三组试验证实了达格列净、恩格列净和索格列净在射血分数降低、轻度降低和射血分数保留的心衰患者中，预防心衰和相关死亡的有效性和安全性，这与T2DM状态无关。
SGLT-2i在预防T2DM患者CKD进展方面的益处，已在一系列肾脏结局RCTs中得到证实。在EMPAREG结局试验中，恩格列净与安慰剂相比，降低了T2DM合并CKD患者肾病发生或恶化的风险（HR 0.61，95%CI 0.53-0.70）。
CREDENCE试验证实了SGLT-2i的这些益处，该试验纳入了T2DM合并蛋白尿CKD的患者（eGFR 30-90 ml/min/1.73m2），对比卡格列净与安慰剂。结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组的ESKD主要复合肾脏结局减少了30%。
参考文献：
Nat Rev Endocrinol.2022 Nov 29.
doi: 10.1038/s41574-022-00776-2.
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