JAMA子刊发表中国研究：不同风险人群应在多少岁开始筛查乳腺癌？
2022年11月10日，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士团队在《JAMA Network Open》（IF=13.370）上发表了一项基于中国城市癌症筛查项目（Cancer Screening Program in Urban China，CanSPUC）的多中心社区队列研究。
研究共纳入1549988位40-74岁的社区女性（无癌症、肾功能不全、严重心脏、脑或肺病病史等），分析乳腺癌的风险因素，进行风险分级，并根据分级结果确定乳腺癌筛查的起始年龄。
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798246
研究方法
研究人群：
CanSPUC项目开始于2012年10月。该项目通过电话、面对面访谈、社交媒体或社区广告等方式，纳入没有癌症、肾功能不全、严重心脏、脑或肺病病史的研究对象。其中，女性在入组时会调查乳腺癌相关风险因素的暴露情况，对于高风险女性，建议其进行乳腺超声或X线筛查。
该研究纳入了在2013年1月1日至2018年12月31日期间入组，未进行乳腺癌筛查的女性，共1549988位（CanSPUC中共有1731422位女性），覆盖19个省。该研究的纳入排除过程见图1。
图1.研究人群和排除标准
暴露因素、协变量、结局指标和随访：
基线调查时收集以下变量信息：年龄、婚姻状况、BMI、吸烟、饮酒、初潮年龄、分娩史、哺乳史、乳腺良性疾病史和乳腺癌一级家族史。
结局指标包括乳腺癌诊断结果和诊断年龄。乳腺癌诊断：根据ICD10标准，编码为C50的乳腺癌原发肿瘤。乳腺癌诊断结果由医疗记录、国家癌症登记中心或医疗保险系统获取。随访至女性被诊断为乳腺癌、死亡、移民或研究结束（2021年8月20日）。
统计分析：
采用COX比例风险模型分析乳腺癌的风险因素，计算风险评分。根据评分结果进行风险分级。在实施风险分级时，考虑不同风险水平的样本量和10年累积风险曲线的不同趋势。
该研究给出了10年累积风险的计算方法：特定年龄的年发病率（age-specific annual incidence rate）等于每个年龄段的病例数除以该年龄段的人年数（person-years）。10年累积发病率为随后各年龄段10年特定年龄年发病率之和。10年累积风险等于1–exp（-10年累积发病率）。
该研究以普通人群50岁时的乳腺癌10年累积风险为参考，将女性在达到同等风险水平时的年龄，定义为需进行筛查的起始年龄，称为风险适应的筛查起始年龄（risk-adapted starting age of screening）。该研究采用2-折交叉验证法对不同风险水平的10年累积风险进行了内部验证。目前中国指南推荐女性45岁开始乳腺癌风险筛查，所以该研究也将45岁时的10年累积风险作为参考，进行了敏感性分析。
主要结果
前瞻性队列的总体情况：该队列共纳入来自19个省份的1549988位女性，其中3895例确诊为乳腺癌患者，中位随访时间4.47[IQR, 3.16-6.35]年，50岁和45岁时的10年累计风险分别为2.65%[95%CI: 2.50~2.76]和2.32%[95%CI: 2.19~2.44]。
危险因素分析结果：根据表1中的COX比例风险模型单因素分析结果，高龄、高BMI、初潮年龄更早、无哺乳史、有乳腺良性疾病史、有乳腺癌一级家族史等与乳腺癌发生风险增高显著相关。
表1. COX比例风险模型单因素分析结果
风险评分计算和风险分级：纳入表1中筛选出的危险因素，建立多因素COX比例风险模型，获得每个因素的HR，按照以下公式计算风险评分。
风险评分=0.15190×乳腺癌一级家族史+0.22453×乳腺良性疾病史–0.25229×哺乳史+0.24038×初潮年龄（<13岁）–0.35994×BMI（<18.5）+0.10798×BMI（24-27.9）+0.22317×BMI（≥28.0）
根据风险评分，该研究首先进行了十等分，后考虑每组样本量，合并为了5个亚组（图1）。最后根据10年累计风险曲线的相似度，进一步合并为低、中、高危三组（图2）。
图1. 5个亚组和50岁普通人群的10年累积风险曲线
图2. 低、中、高危三组和50岁普通人群的10年累积风险曲线
风险适应筛查起始年龄的确定：根据图3和表2的结果，低、中、高危三组女性分别在55岁、48岁和43岁时10年累积风险达到普通人群50岁时的10年累积风险。因此建议低、中、高危三组中国女性分别在55岁、48岁和43岁时开始乳腺癌风险筛查。
图3. 低、中、高危三组女性乳腺癌筛查起始年龄的确定
表2. 低、中、高危三组女性乳腺癌筛查起始年龄的确定
确定筛查起始年龄的在线工具：该研究还开发了一款在线工具（http://cancerrc.ncsis.org.cn/#/utilshome），方便计算乳腺癌风险和开始筛查的推荐年龄。笔者进行了尝试，计算结果见图4。
敏感性分析：该研究也根据普通人群45岁时的10年累计风险进行了敏感性分析，确定低、中、高危三组女性分别在48岁、44岁和42岁时10年累积风险与普通人群45岁时相当（表2）。
图4. 基于风险分层的乳腺癌筛查起始年龄在线计算小工具
链接: http://cancerrc.ncsis.org.cn/#/utilshome
主要结论
该研究基于多中心大样本前瞻性社区队列，分析了中国女性的乳腺癌风险因素，建立了多变量COX风险评估模型，计算了风险评分，进行了低、中、高危风险分级，并参考普通人群50岁时的10年累积风险确定了不同分级女性开始乳腺癌筛查的起始年龄（低危：55岁；中危：48岁；高危：43岁）。
研究意义：该研究为现有的中国指南提供了大样本人群研究证据，在指南推荐45岁女性开始乳腺癌筛查的基础上，对人群进行了风险分级，针对不同人群建议不同的筛查起始年龄。这有利于优化有限筛查资源的合理分配，低风险晚筛查，高风险早筛查，对于像我国这样的发展中国家具有重要意义。
研究局限性：（1）一些指南也推荐40岁开始筛查，但受限于研究纳入时的年龄范围（40-74岁），未能进行40岁的敏感性分析；（2）未纳入其他重要的危险因素，如乳腺X线密度等；（3）没有考虑成本效益分析；（4）没有进行外部验证；（5）除了筛查起始年龄，筛查方法、筛查间隔等细节还需进一步研究。
参考文献：
1. JAMA Netw Open. 2022 Nov 1;5(11):e2241441.
2. Ann Intern Med. 2016 Feb 16;164(4):244-55.
3. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2021;43(4):357-382.
4. Jpn J Clin Oncol. 2016;46(5):482-492.
5.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast-screening.pdf.
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