作者:Siyu,Baoqi
2019年3月14日,新英格兰医学杂志发表了一篇论著,Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular disease, 即《ACLY和心血管疾病的孟德尔随机化研究》。与小咖在2017年1月9日报道的一篇发表在新英格兰医学的孟德尔随机化研究——精读NEJM:基因变异与冠心病/糖尿病的发病风险,是同一个团队的成果。
本篇文章意在简单介绍ACLY这篇文章的脉络,并梳理孟德尔随机化研究的基本原则。
研究背景
ATP柠檬酸裂合酶(ATP citrate lyase,此后简称ACLY)是胆固醇生物合成途径中的一种酶,此酶的作用位置在3-羟基-3-甲戊二酸辅酶A还原酶(HMGCR,他汀类药物靶点)的上游。
研究者提出的科学问题是:通过抑制ACLY来降低低密度脂蛋白(LDL),是否可以达到与HMGCR抑制剂相同的减少心血管疾病事件的效果。
Bempedoic Acid 是一种口服的ACLY抑制剂。在名为CLEAR的临床试验中,在受试者已经接受他汀类治疗的情况下,服用Bempedoic Acid组的LDL水平较基线水平降低,且比安慰剂组的下降幅度要多18.1个百分点。虽然与安慰剂组相比,Bempedoic Acid组的心血管事件数目降低,但心血管疾病造成的死亡数和癌症数目却增加了。
由此引发疑问,Bempedoic Acid这种ACLY抑制剂或者其他ACLY的抑制剂是否会带来巨大的负面效应。
所以,研究者想利用模拟ACLY抑制剂效应的遗传变异和模拟HMGCR抑制剂效应的遗传变异,来比较两者对LDL和临床结局的影响,进而评估通过ACLY抑制来降低LDL所产生的临床效应。
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