样本量计算PASS重现、MMRM与PMM的SAS示例代码已放在“会员科研问答版块”😃

背景

高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高，是心血管疾病的主要危险因素。通过大规模筛查项目的结果揭示，中国约七分之一的成年人面临高或极高的动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）风险，其中约六分之一需要接受降脂治疗。中国的指南推荐中度强度的他汀类药物作为主要治疗手段，但只有少数高风险或极高风险心血管病患者通过单纯他汀治疗达到了LDL-C的目标水平。对于他汀治疗无法达到LDL-C目标的患者，推荐额外使用依泽麦布或PCSK9抑制剂。两种获批的针对PCSK9的单克隆抗体——alirocumab 与evolocumab，在高胆固醇血症患者中显示出显著的LDL-C降低效果和减少心血管事件的发生率。然而，这两种药物的临床数据主要基于西方人群，对于中国人群的临床证据有限。此外，患者的依从性对于LDL-C水平的持续降低至关重要，而更少的给药频率可能提高患者的依从性，从而为高风险或极高风险心血管病患者带来长期的心血管益处。tafolecimab是一种在中国开发的全人源IgG2 PCSK9 单克隆抗体，之前在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者和高或极高心血管风险的non-FH或HeFH患者中显示出良好的安全性和有效性。

研究设计

通过为期48周的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（CREDIT-1），旨在评估tafolecimab在中国非家族性高胆固醇血症non-FH患者中的长期疗效和安全性。

研究纳入了中国高或极高心血管风险的非家族性高胆固醇血症（non-FH）患者，筛查LDL-C水平≥1.8 mmol/L，或在稳定降脂治疗至少4周的情况下筛查LDL-C水平≥3.4 mmol/L。经样本量计算，预计纳入600例受试者，以2:2:1:1的比例随机分配到四个治疗组，分别接受每4周一次的tafolecimab 450 mg、每6周一次的tafolecimab 600 mg、每4周一次的安慰剂450 mg或每6周一次的安慰剂600 mg。

主要结局指标是在基线到第48周LDL-C水平的变化百分比。关键次要结局指标包括从基线到第12周或第24周LDL-C水平的百分比变化，以及在第12周、第24周和第48周达到LDL-C降低≥50%、LDL-C < 1.8 mmol/L和LDL-C < 1.4 mmol/L的患者比例。研究考虑多重性问题，控制I类错误。

估计目标1

科学问题：考虑伴发事件影响，评估tafolecimab在中国非家族性高胆固醇血症non-FH患者中的长期疗效和安全性。

人群：中国高或极高心血管风险的非家族性高胆固醇血症（non-FH）患者，这些患者的筛查LDL-C水平≥1.8 mmol/L，或在稳定降脂治疗至少4周的情况下筛查LDL-C水平≥3.4 mmol/L。

治疗：每4周一次的tafolecimab /安慰剂450 mg、每6周一次的tafolecimab /安慰剂600 mg。

变量：连续指标：基线到各时间点LDL-C水平的变化百分比；分类指标：各时间点达到LDL-C降低≥50%、LDL-C < 1.8 mmol/L和LDL-C < 1.4 mmol/L的患者比例。

伴发事件：研究药物的提前停用：患者在研究期间可能因为各种原因提前停止使用研究药物。背景治疗的调整：患者在研究期间可能需要调整或改变他们的背景治疗，例如改变他汀类药物的剂量、添加新的治疗方法（如依泽麦布）或中断背景治疗。均采用在治策略，分类指标缺失值采用末次观测结转法（LOCF）填补。

群体层面汇总：连续指标：使用了混合效应模型重复测量（MMRM），治疗组分别于安慰剂组比较，计算各时间点LDL-C水平的变化百分比最小二乘均值及组间差值，模型中包括了治疗组、访视时间、治疗与访视时间的交互作用、随机化分层因素等固定分类效应，以及基线和基线与访视时间交互作用。分类指标：使用了Clopper-Pearson方法计算达标及置信区间，Mantel-Haenszel方法（根据随机化分层因素分层）计算组间率差及置信区间。

估计目标2

科学问题：不考虑伴发事件影响，评估tafolecimab在中国非家族性高胆固醇血症non-FH患者中的长期疗效和安全性。

人群、治疗、变量属性同前。

伴发事件：研究药物的提前停用；调整背景治疗。均采用疗法策略，连续指标使用了模式混合模型方法（PMM）对缺失数据进行填补；分类指标缺失值采用无效填补。

群体层面汇总：连续指标：使用方差分析（ANCOVA）分析插补后的数据。分类指标同前。

解读

估计目标1通过在治策略，能够评估治疗效果在面对实际临床实践中可能出现的各种干扰时的稳健性。但个人认为，最大似然估计的方法MMRM模型本身基于随机缺失（MAR）的机制，对缺失值（包括伴发事件发生后）有很好填补的效果，故称为假想策略也未尝不可（欢迎批评指正）。若假设伴发事件发生后测量结果不发生明显变化，在在治测量下采用LOCF也是一种简单有效的填补方法。估计目标2的构建贴近意向治疗原则（ITT），不考虑伴发事件带来的影响，群体层面汇总结果可能更贴近临床实践，同时PMM和无效结转的填补策略更加保守，容易被监管部门接受。

结论

与安慰剂相比，tafolecimab 450 mg Q4W剂量组的LDL-C在48周时降低了约65.0%，而600 mg Q6W剂量组的LDL-C降低了约57.3%。且体现了良好的安全性和耐受性，表明长间隔给药方案在临床上是可行（图片均引自参考文献）。

参考文献

Huo, Yong, et al. "Tafolecimab in Chinese Patients with Non-Familial Hypercholesterolemia (CREDIT-1): A 48-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial." The Lancet Regional Health - Western Pacific, vol. 41, 2023, p. 100907. Elsevier, doi:10.1016/j.lanwpc.2023.100907.