我们在读文献时，经常看到composite endpoints（复合终点）这样的结局设定。2020年有研究指出，有近50% 的心血管试验采用复合终点作为结局指标。那复合终点是个啥呢？借由《中国循证医学杂志》发表的一篇文章“复合终点在临床研究中的应用与挑战”来看看。

复合终点是啥？

2005 年，Victor[1] 首次提出复合终点的定义：是由两种及以上不良事件所组成的结局指标，并且其有效性取决于对患者的重要性、治疗效果和各组成部分的相似性，当各成分间存在较大差异时，使用复合终点将产生较大偏倚，不利于结果估计。

2012 年，中国学者彭菊聪等[2] 提出复合终点的两种常见类型：① 等级量表，常见于临床上各种量表和评分系统，由多个临床终点指标组成的复合终点；② 多个事件发生率或事件发生时间，若受试者出现了预先确定的指标列表（如死亡、卒中或血运重建等）中的一个或多个结局事件，可认为发生复合终点。

总结而言，复合终点一般应符合以下3 个条件：① 各构成组分必须具有临床意义，且对患者具有相似的临床重要性；② 各构成组分在同一时间段发生率必须相近；③ 干预措施对复合终点的各构成组分影响一致。

复合终点的优势

首先，复合终点能够有效增加终点事件的发生数量，从而提高试验的统计效能和准确性。

第二，采用复合终点有助于减少临床研究所需的样本量和成本，同时缩短试验周期，提高试验的成本-效益比。

第三，当多个结局指标的重要性相似时，使用复合终点可以更全面地评价干预措施的疗效，提高统计检验效能。因为一个结局指标往往只能反映治疗措施有效性或安全性的某一方面。

第四，复合终点能够避免对多个指标进行多重比较，从而规避了多重性问题的困扰。

第五，复合终点还有助于避免由于竞争风险而对结果调整分析计划或选择性报告等偏倚风险。

最后，采用复合终点可以避免需要使用单独的模型来预测每个结果，简化了分析过程。

复合终点的局限性

第一，当治疗的重要性或效果的大小在各构成组分之间存在重要的异质性时，实际结果的解释可能会受到影响。

第二，如果各组成部分之间的事件率或相对风险降低存在明显差异，可能导致对结果解释的误导，甚至产生截然相反的效果。

第三，复合终点可能掩盖与试验干预相关的有害影响。

第四，在使用复合终点时，如果需要确定各构成组分的事件数，为精确计算，需要调整Ⅰ类错误，这既增大了研究者的工作量，同时也增加了准确计算事件发生率的资源投入。复合终点组成数量越大，计算的工作量就越大。

第五，主观（临床医生或研究者）成分可能过度影响结果。

第六，当需要得出关于各构成组分的验证性结论时，需要调整α 误差。且构成组分通常组合不合理，定义不一致，并为事后更改提供了机会。

最后，复合终点还可能忽略掉不同构成组分事件的时间进展，而当复合终点作为主要指标时，其对所需样本量的估计可能不准。

复合终点的构建

（1）建立连续复合终点　

首先对复合终点各构成组分赋分并分别设置权重，将各组分的赋分乘以其权重再相加的和即为复合终点事件数，将复合终点作为连续变量进行描述和统计分析[3]。

（2） 建立分类复合终点　

采用前一种构建方法时，若各构成组分之间重要性差别较大，结果解释可能存在困难，而且权重也是较难确定的部分。因此，可以使用构建分类的复合终点，即将多个构成组分构建成一个分类的复合终点[3]。

建立分类复合终点与对若干主要指标进行多重比较相比，能提高临床试验统计检验效能，从而降低了试验成本，保留了复合终点本身的优势。其次，分类复合终点比连续复合终点具有更高灵敏度及试验结果解释易被接受的优势。多数疾病和干预的评价方式多样，有时很难确定哪种指标最能体现干预的疗效，临床试验通常会使用多种安全性和有效性的指标来评价治疗效果。

因此，为综合评价干预措施的效果，复合终点中可能会包含重要性不一致的构成组分，仅使用计分法为各构成组分赋值可能存在偏倚，此时可根据临床意义构建分类复合终点。

参考文献：

1. BMJ, 2005, 330(7491): 594-596.

2. 彭菊聪, 孙甜甜, 李伦, 等. 复合终点. 中国循证儿科杂志, 2012, 7(4): 305-307.

3. Circulation, 2016, 134(21): 1664-1678.

以上内容参考自：王心怡, 龙囿霖, 方可, 杨健岚, 李瑶, 蒋梓轩, 张娜, 王鑫瑶, 万兴丽, 郭琼, 黄进, 李正赤, 杜亮. 复合终点在临床研究中的应用与挑战. 中国循证医学杂志, 2023, 23(12): 1465-1471.