肥胖具有遗传性，且由多基因调控。生活方式因素在多大程度上能抵消肥胖遗传风险，目前仍不可知。2024年7月2日，《Cell Metabolism》（IF=27.7）发表了一项研究[1]，利用英国生物银行（UK Biobank，UKB）的数据对此进行了探索。结果显示：

随着个体肥胖遗传风险的增加，坚持健康生活方式与不坚持健康生活方式的肥胖风险差异进一步扩大。即使肥胖的遗传风险很高，仍可以通过坚持健康生活方式来预防肥胖以及肥胖相关的疾病。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00229-8

研究方法

数据来源

本研究使用的数据来自UKB数据库，纳入同时拥有临床数据和基因数据的参与者。UKB数据库申请入口：https://www.ukbiobank.ac.uk/enable-your-research/apply-for-access

BMI的多基因评分（PGSBMI）

从目前规模最大的全基因组关联研究（GWAS）可以获得322154名欧洲血统人群的BMI相关数据，研究在此基础上构建了BMI的多基因评分（PGSBMI）[2]。既往研究显示PGSBMI能准确预测肥胖和心血管代谢疾病的风险[3]。

GWAS数据链接：https://portals.broadinstitute.org/collaboration/giant/index.php/GIANT_consortium_data_files#GWAS_Anthropometric_2015_BMI_Summary_Statistics

健康生活方式评分

健康生活方式评分由五种生活方式因素共同计算得到，包括：体力活动、饮食、久坐行为、饮酒和睡眠时长。每项健康行为得分为1，健康生活方式评分范围从0到5，分数越高表示越遵循健康的生活方式。

结局评估

主要结局是新发肥胖，次要结局是肥胖相关疾病（ORMs）。

研究结果

排除无BMI信息、缺少肥胖相关疾病数据的参与者，研究共纳入337,554名参与者进入分析（研究流程如下图所示）。

图. 研究流程图

遗传风险和生活方式对肥胖的独立影响

遗传风险高、不良生活方式与肥胖风险增加独立相关，二者也具有协同效应。

图. 遗传风险和生活方式与肥胖风险的关联

调整了生活方式因素后，高遗传风险与肥胖发生风险增加显著相关：HR=1.86，95%CI 1.68-2.07（以低遗传风险作为参照组）。

调整了遗传风险因素后，不良生活方式与肥胖发生风险增加显著相关：HR=1.48，95%CI 1.32-1.67（以健康生活方式作为参照组）。

表. 遗传风险和生活方式与肥胖风险的关联

遗传风险和生活方式对肥胖的联合影响

以遗传风险低且生活方式健康的参与者作为参照组，遗传风险高且生活方式不良的参与者，肥胖发生风险最高：HR=3.54（95%CI 2.63-4.77）。

图. 遗传风险和生活方式与肥胖风险的关联

根据肥胖发病风险来预测75岁前的肥胖中位概率（%），健康生活方式组为1.7%，不良生活方式组为2.8%。当肥胖遗传风险较低时，如PGSBMI在第5百分位数，健康生活方式与不良生活方式的75岁前肥胖风险绝对差异为0.76%；当肥胖遗传风险较高时，例如PGSBMI在第95百分位数，上述差异增加到1.67%。

图. 不同生活方式的肥胖发生概率

蓝色：健康生活方式；灰色：不良生活方式

图. 不同遗传风险下，健康和不良生活方式的肥胖发生风险差异

总结

研究发现，遗传风险高、不良生活方式与肥胖发生风险增加独立相关，二者还具有协同效应。坚持健康生活方式可显著抵消肥胖遗传风险带来的影响，坚持健康生活方式可减少遗传上有肥胖倾向的个体发生肥胖相关疾病的风险。坚持健康生活方式与不坚持健康生活方式的肥胖风险绝对差异，随着多基因评分的增加而逐渐扩大。不论遗传风险如何，都应该推广健康的生活方式。

该研究存在一些局限性：（1）研究使用了诊断代码来确定肥胖，这些代码仅在患者出现并发症、使用减肥药或减肥手术时才会使用，这可能影响肥胖发病率的评估；（2）采用横断面分析，生活方式与肥胖的关联容易出现因果倒置；（3）研究仅基于欧洲人群，其外推性应在非欧洲人群中进一步检验。

参考文献：

1. Cell Metab. 2024 Jul 2;36(7):1494-1503.e3.

2. Nature. 2015 Feb 12;518(7538):197-206.

3. Cell. 2019 Apr 18;177(3):587-596.e9.

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