柳叶刀综述:急性心梗的抗栓治疗

2017-06-19

近期,柳叶刀杂志发布了一篇急性心肌梗死的专题报告,涵盖急性心梗的各个方面。小咖选取了其中的抗栓治疗部分,和大家分享。


抗血小板药物


阿司匹林

 

随机试验显示,急性冠脉综合征(ACS)患者使用阿司匹林,相比安慰剂,死亡或心肌梗死率可下降超过50%。指南推荐,心梗发生后,尽快服用负荷剂量的阿司匹林(162-325mg),而长期低剂量(75-100mg)阿司匹林被推荐用于二级预防,因为低剂量阿司匹林在预防缺血性事件上与高剂量的效果一样,而且出血风险下降。

 

P2Y12抑制剂

 

氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物,不可逆地拮抗血小板P2Y12 ADP受体。几项试验支持ACS患者不管是否进行了经皮冠状动脉介入治疗(PCI),都可使用氯吡格雷。CURE试验将12562名不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者,随机分配到单独阿司匹林组或阿司匹林+氯吡格雷组(负荷剂量300mg,之后75mg/d),联合治疗组的心血管死亡、非致死性心梗和卒中的风险降低20%(9.3% vs 11.4%;RR 0.80,95%CI 0.72-0.90;P<0.001),但大出血发生率增加。

 

亚组分析PCICURE试验显示,接受PCI的患者在30天和1年时的心脏事件发生率下降了31%。COMMIT/CCS-2和CLARITY-TIMI 28试验也发现了类似的结果,对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,相比阿司匹林单独治疗,长期治疗中加入75mg氯吡格雷,可显著降低复发性心血管事件发生率和死亡率。接受纤维蛋白溶解治疗的患者,推荐负荷剂量(300mg)的氯吡格雷,如果患者年龄>75岁,氯吡格雷剂量应该为75mg。接受PCI或单纯药物治疗的患者,可给予600mg剂量的氯吡格雷,能在2-6小时内达到充分的血小板抑制,从而改善结局。 

 

目前ESC和ACC/AHA指南推荐更有效的P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛优于氯吡格雷用于急性心梗患者。普拉格雷是第三代噻吩吡啶类P2Y12抑制剂,关键性试验为TRITON-TIMI 38,将13608名ACS患者随机分配至阿司匹林+普拉格雷(负荷剂量60mg,之后10mg/d)或阿司匹林+氯吡格雷(负荷剂量300mg,之后75mg/d),结果发现,普拉格雷组的复合终点(心血管死亡、非致死性心梗,非致死性卒中)发生率明显降低(9.9% vs 12.1%;HR 0.81,95%CI 0.73-0.90;P<0.001),主要得益于非致死性心梗的发生率下降。此外,普拉格雷也降低目标血管血运重建和支架血栓的发生率。但是缺血性事件的改善也伴随着不利影响,普拉格雷会增加大出血(HR 1.32;95% CI 1.03−1.68;P=0.03)和致命性出血(1.4% vs 0.9%;P=0.01)的发生率。

 

还应当注意的是,大多数患者是在诊断性血管造影后被随机分配入组。但是,对于单纯药物治疗患者或者冠脉造影前的患者,普拉格雷并不优于氯吡格雷。TRILOGY-ACS试验将7243名进行保守治疗(无PCI)的不稳定型心绞痛或NSTEMI患者随机分配到普拉格雷组或氯吡格雷组,发现两组的缺血性结局没有差异。ACCOAST试验将4033名接受侵入性治疗的不稳定型心绞痛或NSTEMI患者,随机分配到两组:30mg普拉格雷预处理,PCI时再给予30mg的普拉格雷;对照组只在PCI时给予60mg普拉格雷。两组间的缺血性结局无差异,但是普拉格雷预处理组的大出血发生率增加(HR 1.90,95% CI 1.19−3.02;P=0.006)。

 

替格瑞洛是一种新型的P2Y12抑制剂,比氯吡格雷或普拉格雷作用更快,抑制血小板的效果比氯吡格雷更好。PLATO试验将18642名ACS(STEMI 或NSTEMI或不稳定心绞痛)患者随机分配至替格瑞洛(负荷剂量180mg,之后90mg,一天两次)或氯吡格雷(负荷剂量300-600mg,之后75mg/d),这些患者同时接受阿司匹林和其他标准治疗。30天时,替格瑞洛可降低复合终点(心血管死亡,心肌梗死,卒中)的发生率,12月时主要终点的发生率降低16%(9.8% vs 11.7%;HR 0.84,95% CI 0.77−0.92;P<0.001),非操作相关出血的发生率轻微增加(4.5% vs 3.8%,P=0.03)。

 

与ACCOAST试验中普拉格雷的结果不同,ATLANTIC研究发现,PCI前替格瑞洛预处理被认为是安全的。与普拉格雷类似的是,替格瑞洛目前尚未在纤维蛋白溶解治疗中进行研究,目前还不推荐在这方面的应用。

 

口服P2Y12抑制剂的临床应用问题

 

普拉格雷在有短暂性脑缺血发作或卒中病史的患者中禁用,在体重<60kg或年龄≥75岁的人群中谨慎使用。使用P2Y12抑制剂后,为了降低出血风险,手术(包括CABG)应该推迟多长时间再进行,目前各指南说法不一。ACC/AHA指南推荐普拉格雷治疗后延迟7天再手术,氯吡格雷或替格瑞洛为5天

 

ESC指南推荐替格瑞洛治疗后需要3-5天的等待期,这一推荐被2016年的一项研究所支持,研究发现,术前24小时内使用替格瑞洛的患者,围手术期出血风险增加,而延迟3天和延迟5天的出血风险无差异。研究表明,普拉格雷或替格瑞洛碾碎服用,而不是直接服用药片,或许可以让胃肠道更快速吸收,在PCI前能够更快抑制血小板。PCI前可以使用氯吡格雷或替格瑞洛,但指南推荐,冠状动脉解剖情况未知时,不推荐应用普拉格雷

 

坎格瑞洛

 

坎格瑞洛是静脉注射的、可逆的ADP受体拮抗剂,可以在两分钟内快速和有效抑制P2Y12。早期试验中,对于PCI前进行过氯吡格雷充分治疗的患者,坎格瑞洛相比安慰剂的效果,得出的结论不一。近期的CHAMPION PHOENIX试验,将PCI前使用坎格瑞洛和300或600mg负荷剂量的氯吡格雷进行比较,发现在降低死亡和缺血性事件(包括PCI后48小时内的支架血栓)的复合终点发生率上,坎格瑞洛优于氯吡格雷(4.7% vs 5.9%;OR 0.78;95% CI 0.66−0.93;P=0.005),且出血风险没有增加。

 

坎格瑞洛在临床实践中的地位仍处在探索中,也许对于接受PCI的患者,使用P2Y12抑制剂后未取得充足疗效时,坎格瑞洛起的作用将会最大,但是目前在这方面还没有进行深入研究。

 

双联抗血小板治疗的持续时间

 

阿司匹林加一种P2Y12抑制剂(氯吡格雷,普拉格雷或替格瑞洛)的双联抗血小板治疗(DAPT),可以降低缺血性事件(如PCI后支架血栓)的发生风险。指南推荐,ACS发生后,不论是单纯药物治疗还是进行了PCI,不论支架类型(裸金属支架BMS或药物洗脱支架DES),都应进行DAPT至少1年。DAPT治疗一年后的最佳持续时间还不清楚,有些研究显示,延长DAPT治疗,可以减少心梗和死亡率,但是有些研究发现缺血性结局无差异,且增加出血风险。

 

有两项试验表明,更长时间的DAPT治疗可能降低缺血性事件。在DAPT研究中,9961名ACS或稳定型心绞痛的患者在植入DES后,被随机分配至12或30个月的DAPT治疗。结果发现,30个月的DAPT可降低支架血栓(0.4% vs 1.4%;HR 0.29;P<0.001)、心肌梗死(2.1% vs 4.1%; HR 0.47; P<0.001)和MACCE(死亡、心梗和卒中的复合终点;4.3% vs 5.9%;HR 0.71;P<0.001)的发生风险,但是中度和重度出血风险增加(2.5% vs 1.6%,P=0.001)。心梗患者的缺血事件减少率要高于无心梗患者。DAPT组中,在停止使用噻吩吡啶类药物后,支架血栓和心肌梗死的风险增加,表明在停止DAPT后,迟发性支架血栓的风险可能会增加。

 

DAPT研究中,心肌梗死的降低幅度要大于支架血栓,表明长期DAPT治疗,相比预防支架相关心梗,可能心肌梗死的二级预防更有效。这一假设是被PEGASUS试验所支持的,研究将21162名过去1-3年发生过心梗的患者,在低剂量阿司匹林治疗的基础上,随机分配至替格瑞洛90mg(一天两次)、替格瑞洛60mg(一天两次)或安慰剂组,治疗周期为33个月。3年后发现,与安慰剂相比,两种剂量的替格瑞洛都降低了心梗(90mg:HR 0.81,P=0.01;60mg:HR 0.84,P=0.03)和MACCE(90mg:HR 0.85,P=0.008;60mg:HR 0.84,P=0.004)的发生率。两种剂量的出血风险都增加了,60mg的出血风险更低一些(90mg的大出血发生率为2.6%,60mg为2.3%,安慰剂组为1.1%,P<0.001)。DAPT研究得出的DAPT评分对于抗血小板治疗的个体化应用非常有帮助。DAPT评分可以确认从延长DAPT治疗中获益且出血风险最小的人群。

 

虽然指南推荐,ACS发生后,不论是单纯药物治疗还是进行了PCI,都应进行1年的DAPT治疗。但对于担心出血或药物依从性低的患者,考虑使用最新一代的DES支架是合理的,因为其迟发支架血栓的发生率非常低,而且有研究表明,3个月内能几乎完全内皮化。尽管ACC/AHA指南认为高出血风险人群使用BMS支架是合理的,但是最新的ESC指南已经不推荐使用了。如果随访期间发现有出血风险,认为不应该再使用DAPT,那么应该停止使用阿司匹林,如果可以,P2Y12抑制剂应该继续使用,因为停止P2Y12抑制剂后缺血性风险是最高的。

 

PCI后三联抗栓治疗

 

确定三联抗栓治疗(法华林+DAPT)的适应症人群是非常有挑战性的,因为这三类药物都会增加出血风险。阿司匹林、P2Y12抑制剂、口服抗凝剂的联合以及最佳持续时间都还有待确定,研究还仍在进行中。一项试验表明,相比DES后使用三种药物,氯吡格雷和华法林的双联治疗1个月后,可以减少大出血或轻微出血(19.4% vs 44.4%;HR 0.36,95% CI,0.26−0.50;P<0.0001)、缺血性事件(11.1% vs 17.6%;0.60,0.38−0.94;P=0.025)和死亡率(2.5% vs 6.3%; 0.39,0.16–0.93;P=0.027)。对于高出血风险的患者,应该考虑胃肠道保护(例如,质子泵抑制剂治疗)。

 

糖蛋白IIb / IIIa抑制剂

 

糖蛋白IIb / IIIa抑制剂(GPIs,阿昔单抗,替罗非班和依替巴肽)可以有效抑制血小板聚集,限制血栓扩散,但是会增加出血风险。然而广泛应用后,GPI发挥的作用在减少。支持GPI应用的大量证据在DAPT时代前就已确定,目前的试验发现,接受PCI的STEMI患者,同时接受DAPT时,常规使用GPI无益处。GPI受益最大的患者包括:进行PCI的高危ACS患者,PCI前P2Y12抑制不充分,或者出血风险低。使用GPI最常见情况是,高血栓负担的患者PCI期间进行紧急治疗,尽管针对该情况的数据还很少。


抗凝药


急性心梗患者,不管是使用侵入性治疗还是保守治疗,初始治疗中抑制凝血级联反应是限制血栓扩散的关键。表1对常见抗凝药进行了比较。

 

 

普通肝素

 

ACS患者和PCI期间使用普通肝素,已经有20多年的历史。20世纪90年代的几个小型随机试验,以及一项Meta分析发现,ACS急性期在阿司匹林基础上添加普通肝素,可以减少心肌梗死和死亡率高达33%。

 

低分子量肝素

 

早期试验发现,不稳定型心绞痛或NSTEMI的高危患者(例如TIMI风险评分≥2)单纯使用药物治疗,依诺肝素(低分子量肝素)相比普通肝素,心肌梗死和死亡率下降。那屈肝素和达肝素的效果与普通肝素相当。依诺肝素可作为ACS患者应用普通肝素的替代药物,受益最多的患者包括接受PCI的高危ACS患者。

 

磺达肝癸钠

 

OASIS-5 和OASIS-6试验发现,ACS患者使用磺达肝癸钠,在降低死亡和缺血性结局方面,不劣于普通肝素或依诺肝素,而且可能降低出血风险。但是,上述益处只限于单纯药物治疗的患者,因为磺达肝癸钠会增加PCI期间导管相关血栓的发生风险。因此,磺达肝癸钠是唯一一个PCI期间III级推荐的抗凝剂。所有接受磺达肝癸钠的患者,PCI时都应该给予普通肝素。

 

直接凝血酶抑制剂

 

比伐卢定是PCI期间最广泛研究和应用的直接凝血酶抑制剂。一项Meta分析发现,比伐卢定单药治疗相比普通肝素或依诺肝素为基础的方案,大出血风险会降低(RR 0.62,95% CI 0.49-0.78;P<0.0001),但根据是否给予GPI药物,疗效会有所不同。比伐卢定相比普通肝素单药治疗,对缺血性结局的影响还不太清楚,因为大多数试验比较比伐卢定和普通肝素时,都会加上GPI药物,而不是普通肝素单药。

 

汇总数据发现,比伐卢定单药治疗增加急性支架血栓的风险(RR 1.38,95% CI 1.09-1.74;P=0.0074),关于比伐卢定对心肌梗死、MACE和死亡率的影响,各个研究结论不一,取决于采用的是桡骨血管通路还是股骨血管通路。因此,急性心梗患者使用比伐卢定是有争议的,大多数医生更倾向于使用肝素为基础的方案,除非存在过敏或出血高风险。此外,大多数关于比伐卢定的研究都是针对STEMI患者,比伐卢定用于NSTEMI患者的证据较弱。

 

文献来源:Lancet 2017; 389: 197–210.

 

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