脑回打了结之非瓣膜性房颤瓣膜病——房颤合并心脏瓣膜病的NOAC抗凝治疗

2017-08-08
友情提示:这篇文章有点绕。
 
2016年更新的ESC房颤管理指南中对于房颤抗凝治疗有如下三个推荐:
 

 
自从1955年美国总统艾森豪威尔应用华法林进行抗凝治疗后,口服抗凝药的历史进入了华法林时代。房颤作为血栓栓塞的危险因素之一,也成为了华法林抗凝治疗的重要战场。
 
从最近的2016欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南中可以看出,不论是单纯的房颤,还是合并有心脏瓣膜疾病的房颤,华法林都是可推荐使用的药物。然而,个体有效剂量差异大、易受食物或其他药物的影响、以及需要频繁监测INR等缺点,使得华法林在临床上的应用不尽人意(2013年中国心房颤动登记研究——CRAF 研究显示我国房颤抗凝治疗率仅22%)。
 
新型口服抗凝药(NOACs)为我们打开了一扇新的大门。由于其在房颤患者中的抗凝效果及安全性不劣于甚至优于华法林、不需要常规监测凝血指标等优点,逐渐成为房颤抗凝的宠儿。
 
然而,指南在实践的过程中存在这样两个问题:(1) 为什么不推荐中重度二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换的患者使用NOACs;(2) NOACs说明书上提到“用于非瓣膜性房颤患者卒中预防”,而指南所涉及的临床试验中对瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤的定义千差万别,这使得临床医生在针对合并瓣膜性心脏病(VHD)的房颤患者[分两类,一类是所谓的“瓣膜性房颤”,另一类是“非瓣膜性房颤瓣膜病” (valve disease under nonvalvular AF)]进行抗凝治疗时常常产生困惑。
 
出现问题(1)的原因之一,来自于RE-ALING (Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves)试验。该试验是唯一一个对比NOAC和华法林在机械心脏瓣膜患者中抗凝效果的临床试验,由于达比加群组血栓栓塞和出血并发症明显高于华法林而提前终止试验。基于该试验结果,后续的NOACs试验均将机械心脏瓣膜患者排除在外。
 
相反,目前没有证据证明二尖瓣狭窄的房颤患者对NOACs的反应有何不同。由于患有二尖瓣狭窄的患者其卒中风险明显高于单纯房颤者,考虑到其抗凝强度可能更高,自然伴随更高的出血风险,而这类研究一般都是在药企的赞助下进行的,为了使试验结果更有利于药物上市,所以这类患者也被排除在试验之外。
 
针对问题(2),最近J Am Coll Cardiol发表了两篇关于NOAC在房颤合并VHD患者的论文让我们对部分房颤合并心脏瓣膜病的患者的抗凝治疗有进一步的认识。

第一篇文章

 一篇文章回顾性分析了ENGAGE AF-TIMI 48 Trial的数据[1],结果如下(摘取部分):
 
1) 目的:探究依度沙班和华法林对伴或不伴瓣膜性心脏病的房颤患者有效性和安全性的影响。
 
2) VHD的定义:既往或基线超声心动图检查证实至少有中度主动脉瓣/二尖瓣反流、主动脉瓣狭窄、既往行瓣膜手术(生物瓣置换、瓣膜修补、瓣膜成形)
 
3) 排除标准:中重度二尖瓣狭窄、机械心脏瓣膜患者
 
4) 干预措施:高剂量依度沙班:60mg qd,具有以下≥1项者调整为30mg qd(血Cr清除率30-49ml/min、体重≤60kg、使用P糖蛋白抑制剂者);华法林:调整INR于2-3
 
5) 主要结局:卒中/系统栓塞事件
 
6) 安全终点:主要出血事件
 
7) 统计方法:多因素Cox风险比例模型
 
8) 结果:(仅摘取VHD亚组结果)与华法林相比,高剂量依度沙班对房颤合并VHD患者卒中/系统栓塞事件的HR:0.69,95% CI:0.44-1.07;主要出血事件的HR:0.74, 95%CI:0.53-1.02。(图1)
 
9) 结论:(仅摘取VHD亚组结果)与华法林相比,高剂量依度沙班对房颤合并VHD者抗凝治疗有效性和安全性相当。
 

 
第二篇文章

另一篇Meta分析[2],纳入4个NOACs相关的III期临床试验的事后分析结果,对比NOACs和华法林对房颤合并VHD的有效性和安全性。4个临床试验的研究设计及事后分析结果见表1、图2和图3。
 
表1. 4个NOACs相关的III期临床试验的研究设计和部分结果


 
可以看出,中重度二尖瓣反流是房颤合并心脏瓣膜病患者最常见的类型(70%以上)。不论是4个试验的亚组分析,或是这4个试验的汇总分析,结果显示在房颤合并VHD患者中NOACs抗凝疗效和出血风险与华法林大致相同甚至优于华法林。然而,在总人群中观察到NOAC减少全因死亡的作用,在VHD患者中却没有表现出来。
 
基于目前的证据,我们有理由认为部分合并心脏瓣膜病的房颤患者(除外中重度二尖瓣狭窄和机械瓣膜者)优先选用NOACs是合理的。由于以上研究均是基于事后分析的结果,初始研究(总人群)结果分析与亚组分析在硬终点上并不一致,故仍需要我们设计以合并瓣膜性心脏病的房颤患者为主体的RCT来进一步研究该问题。
 
从这个Meta分析中也暴露出目前该领域研究存在的问题,其中一个问题就是对于瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤的定义不统一,使得上面4个研究的排除标准各不相同。
 
2014年AHA/ACC/HRS房颤管理指南中定义非瓣膜性房颤为“不伴风湿性二尖瓣狭窄、机械或生物心脏瓣膜、二尖瓣修复术的房颤”;2016年ESC指南中则定义为“瓣膜性房颤主要指伴风湿性二尖瓣疾病(主要为二尖瓣狭窄)或机械心脏瓣膜的房颤”。这就导致了“非瓣膜性房颤瓣膜病”这样是似而非的概念。
 
可以看出,伴有风湿性二尖瓣狭窄和机械心脏瓣膜的房颤患者在两个指南中均被列为“瓣膜性房颤”的范畴,于是有学者提出将这两者合称为“机械及风湿性二尖瓣房颤”(MARM-AF)。但是,由于机械瓣膜患者不推荐应用NOACs是基于一定的试验依据(RE-ALING试验,证据级别B),而中重度二尖瓣狭窄不推荐应用NOACs仅仅是基于专家意见(证据级别C),如果以后有专门针对后者的RCT试验证实NOACs是有效且安全的话,那这两者的抗凝选择将大相径庭,因此这样的分类并不是太合理。Günter Breithardt教授为此给出了一种简明的分类推荐[3],见表2。
 
表2. 基于心脏瓣膜异常的房颤分类

该分类方法简单明了且不易发生歧义,同时也有助于指导以后房颤伴心脏瓣膜相关疾病的抗凝研究。
 
参考文献
1. J Am Coll Cardiol 2017;69:1372-82
2. J Am Coll Cardiol 2017;69:1363-71
3. J Am Coll Cardiol 2017;69:1383-85
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