被HR值搞得不断“掉血”,看完此文“满血”复活!

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如果你熟悉队列研究和病例对照研究,那么你一定已经知道RR和OR的含义。RR是两组发病风险之比,OR是发病风险的比值之比,两者都可以衡量危险因素对疾病的发病风险大小,但属于两套体系,适用情况不同,具体请阅读“看了这篇文章,总算彻底搞明白了RR值!”和“看了文中这么多例子,还怕分不清OR和RR?”。

 

如果你是一个肿瘤科大夫,那么你一定经常遇到另一个指标——HR (Hazard Ratio)。HR字面意义也为风险比,但计算方式却与RR截然不同,而且一般出现在生存分析中,那么该怎么理解HR呢?

 

HR是两组Hazard的比值,所以理解HR的关键在于如何理解Hazard。我们将借助于一个常用的类比来帮助大家理解什么是Hazard。

 

人就如同游戏里的角色一样,在游戏开始时是“满血”的,但是随着游戏过程中的不断“掉血”,生命值从100%一直降低,直至0时,角色死亡(假定研究结局为死亡)。生命值从100%减小到0的时间就是人存活的总时间,即生命的长度。“掉血”快则活的时间短,“掉血”慢则活的时间长。(图1)

图1. 游戏角色的生命值示意图
 

Hazard的意思就是瞬时的“掉血”速度,即在t时刻剩余生命值单位时间内减少百分比。对于人群来讲,就是t时刻还存活的人在该时刻单位时间的死亡率。人在罹患癌症后,“掉血”速度会明显加快,因此生命长度明显缩短,如果治疗措施有效,则必然可以降低“掉血”速度。

 

在随机对照试验中,如果试验药物A比对照药物B更有效,那么试验组的患者Hazard要比对照组低,即死亡速度更慢。(动图1)

动图1. 随机对照试验的两组死亡速度示意图

 

如果两组Hazard的比值(HR)在各时间点保持恒定,那么HR将是衡量试验药物A效果的一个良好指标。HR保持恒定也就是生存分析中经常提到的比例风险 (Proportional Hazard, PH) 假定,在满足PH假定的情况下我们才会计算HR来衡量药物的治疗效果。如果PH假定不满足,即HR随着时间变化,此时计算一个固定的HR值来衡量药物的效果显然是不合适的。

 

举一个栗子:

 

ToGA研究[1]证实了曲妥珠单抗联合化疗药比单用化疗药治疗HER-2阳性的胃癌或胃食管结合部癌的效果更好,患者中位生存时间从11.1个月提高到13.8个月,HR=0.74,P=0.0046。

 

图2为该研究的总生存期(Overall survival, OS)的生存曲线图,纵轴为生存率,横轴为随访时间。研究对象的生存时间从随机化时开始计算,因此最开始时两组研究对象的生存率均为100%(生命值均为100%)。随着治疗时间延长,两组研究对象的生存率持续下降,但曲妥珠单抗联合化疗组(红线)下降速度较慢,即Hazard小于单用化疗药组(蓝线)。红线一直处于蓝线上方,且有统计学意义,故此研究证明曲妥珠单抗联合化疗比单用化疗药物效果好。

 

图2. ToGA研究总生存期(Overall survival, OS)的生存曲线图

 

那么HR和RR是怎样的关系呢?

 

假设研究结局为死亡,我们对试验组和对照组患者都随访时间T。那么RR是两组患者累积死亡率(即T时间段内降低的生命值)之比。累积死亡率是指计算死亡率时,分子为T时间段内死亡的总人数。而HR是在满足PH假定时,两组患者在T时间段内各个时间点的死亡速度(即生命值瞬时降低速度)之比。所以,RR和HR也是两套衡量体系,虽不可直接划等号,但都是越远离1表示干预效应(有利或有害)越大。

 

之所以要计算HR,是因为计算RR时,需要保证两组患者中所有个体的观察时间都相同,而这一点有时难以做到,比如有的患者入组时间较晚,或可能中间退出试验。这种情况下计算RR是不合适的,而HR测量的是瞬时的效应大小,跟个体随访时间长短无关,因此使用HR指标是更合适的,尤其在一些大型的药物临床实验中,患者入组时间不同,但随访在同一时点停止时。


参考文献

1. Lancet. 2010;376:687-97

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