Cox回归中,等比例假定不满足,该怎么衡量治疗效果?

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Cox回归是生存分析的常用工具,它有两大优势,一是可以给出衡量效果大小的效应指标HR(Hazard Ratio),另外就是可以同时调整多个变量,便于筛选危险因素或校正混杂。但是任何统计模型都要满足一定的前提假设才可以使用,否则可能得出错误的结论。(Cox回归分析教程请点击:SPSS详细操作:生存资料的Cox回归分析

 

对于Cox回归,它假定HR值不随时间变化,即我们所说的比例风险假定(Proportional Hazard Assumption)。HR随时间变化,意味着治疗的效果在用药后的不同时间段不同。如果忽略PH假定,用Cox回归得到的HR值衡量治疗效果,首先会掩盖治疗效果的真实特性,另外HR的解释也会遇到困难。

 

PH条件不满足的情况非常多见,例如图1所示研究[1]

 

我们可以看到,两条生存曲线最后交叉,这说明PH条件不成立。(关于判断PH条件是否成立的方法我们将在其他文章中介绍,需说明的是,曲线不交叉不代表PH条件一定成立)

 

在进行Cox回归之前,应该先进行PH条件的检验。PH条件成立则计算HR衡量治疗效果。但如果检验结果显示PH不成立时该如何衡量治疗措施的效果呢?答案就是我们今天要介绍的限制性平均生存时间(Restricted Mean Survival Times,RMST)

 

什么是RMST呢?相信大家都听说过ROC曲线下面积,RMST与之类似,它指的是生存曲线在某个时间段的曲线下面积,即平均的生存时间,平均生存时间越长则说明治疗效果越好。治疗组间的RMST之差可以衡量组间效果的相对大小(如图2)。

“限制性”则指的是只计算一定时间范围内的曲线下面积,因为大多数的研究随访时间都不会太长,研究结束时仍有部分患者没有发生结局,所以绘制的生存曲线并不完整,因此计算曲线下面积时一般要限定在某个特定的时间段范围内。

 

下面我们将举个实例,来看看高质量的研究是如何使用RMST的。

 

该研究[1]是发表在新英格兰杂志上的一项3期随机对照试验,研究的是VEGF抑制剂贝伐珠单抗联合传统化疗药(卡铂+紫杉醇)对比传统化疗药(卡铂+紫杉醇)在治疗卵巢癌时的有效性和安全性,主要结局为PFS。我们来看一下该研究的统计学处理,在我们遇到这种情况时可以予以借鉴。

 

主要结局的分析采用Logrank检验法。Logrank检验本身为非参数法,不要求PH条件成立,但无法衡量治疗效果的大小,仅能说明是否有效。肿瘤试验主要结局的分析基本都采用该方法。但是临床试验只得到结果是否有效的结论是不够的,研究者还想了解药物的治疗效果到底有多大,因此在统计分析部分规定:“在PH条件满足的情况下,进行Cox回归”。当然该研究进行Cox回归还有另外一个目的,就是将Cox回归中HR的检验作为Logrank检验结果的补充,两者都阳性则更能说明药物的有效性。

 

在结果分析时,Logrank检验显示P=0.004,说明试验组治疗效果优于对照组,Cox回归HR=0.81,但是PH条件的检验显示其不成立(见上图1,PH<0.001),因此文章中说道:“对于HR的计算,Logrank检验的P值是有用的,但HR失去了意义,因此我们计算了另一个指标——限制性平均生存时间差值(即两组PFS生存曲线下面积之差)”。

 

该研究计算了整个随访期间(36个月)的曲线下面积之差,结果显示,全人群中,贝伐珠单抗联用组平均生存时间为21.8个月,而对照组为20.3个月,相差1.5个月(95%CI:0.1-2.9),试验随访到42个月时,平均生存时间分别为24.1个月和22.4个月,试验组更长。

 

那么RMST该如何计算和检验呢?首先不同组的某时间段的RMST及其标准差可以由SAS的PROC LIFETEST过程得到,然后可以根据下式[2]进行统计学检验:

μ1和μ2分别为两组RMST的均值,Z为标准正态分布界值,查界值表可得P值。

 

参考文献

[1] NEJM. 2011; 365:2484-96.

[2] Bio-Algorithms and Med-Systems. 2013; 9: 183-9.

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