既往研究结果为阳性,我却得出了阴性结果,咋办?

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当一个临床研究得到阴性结果时,研究者典型的第一反应是:什么出错了?治疗是否真的无效?是否还有一线希望?接下来该怎么做? 

 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章,列举了试验的主要结局为阴性时,应该考虑的问题[1]

上一期我们讨论了第10个问题:“临床试验主要结局阴性时,改变分析方法有帮助吗?”。今天我们来继续讨论第11个问题:是否存在更积极的外部证据?

 

临床试验得到阴性结局,然而既往的类似研究或相关系列试验的Meta分析结果却为阳性,这种情况并不罕见。那么这种情况下到底应该怎么办,承认该试验失败,抑或推翻既往研究结果?且听本文一一道来。 


临床试验结果与既往研究结果不符,孰对孰错?


一项具有足够统计效力、既往研究也有阳性证据支持的临床试验,最终主要结局为阴性,这样的矛盾虽然看似奇怪,但确实时有发生。如何解释这一矛盾,又该下怎样的结论,值得深思。此时不要急于判定该临床试验结果与既往研究结果孰对孰错,而是应先对既往研究的把握度与质量进行研究。

 

首先来说,如果既往试验并非随机对照试验或者以替代终点作为主要结局,那么其结果的可靠性值得商榷。一般来说,在入选患者类型、治疗方案及结局设定等方面相似的试验或Meta分析中得到的外部证据,会更有参考价值。

 

下面我们就以ASPEN试验和CARDS试验来举个例子。ASPEN试验和CARDS试验均为比较阿托伐他汀与安慰剂对于2型糖尿病患者疗效的临床试验。

 

ASPEN试验[2]是一项旨在评估阿托伐他汀降脂治疗,对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平正常的2型糖尿病患者,预防心血管事件发生的随机安慰剂对照国际多中心试验。试验纳入2410名2型糖尿病患者,随机接受阿托伐他汀10mg/d与安慰剂治疗,平均随访4年。该试验主要复合终点包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管再通、冠脉搭桥手术、心跳骤停复苏、不稳定心绞痛加重或入院。

 

结果发现,相比安慰剂治疗,阿托伐他汀治疗的2型糖尿病患者中以各种心血管事件为主要复合终点的风险比为0.90(13.7% vs. 15.0%, 95% CI, 0.73-1.12; P = 0.34)(图1),即用阿托伐他汀降脂治疗对2型糖尿病患者心血管终点事件的降低并无显著疗效。然而既往进行的类似试验——CARDS试验却报告了阳性结果。
 

与ASPEN试验类似,CARDS试验[3]也是一项旨在评价阿托伐他汀积极降脂治疗,对于LDL-C水平正常的2型糖尿病患者心血管疾病一级预防作用的随机安慰剂对照的多中心试验。试验纳入2838例无心血管病史但至少有一个冠心病危险因素(高血压、视网膜病、蛋白尿或目前吸烟)的2型糖尿病患者,随机接受阿托伐他汀10mg/d与安慰剂,平均随访3.9年。试验主要复合终点为急性冠心病死亡、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、冠脉搭桥或其他血运重建术、心脏骤停复苏、卒中。

 

结果发现,相比安慰剂组,阿托伐他汀治疗2型糖尿病患者中主要终点事件的风险比为0.63 (95% CI, 0.48 - 0.83; P = 0.001)(图2),即对于LDL-C正常的2型糖尿病患者,阿托伐他汀能显著降低首次心血管事件的发生。

对比ASPEN和CARDS试验可以发现,两项试验在干预措施、主要终点、随访期限等方面基本相同,只是CARDS试验对象的入选标准中增加了“至少有一个冠心病危险因素”这一限制条件,可能正是这一差异使得两项试验的结果一“阴”一“阳”。

 

对比图1和图2可以发现,虽然ASPEN试验结果为阴性,但是ASPEN试验与CARDS试验主要复合终点发生曲线的图形非常相似,并且两项试验终点事件发生风险比的可信区间相互重叠(0.73-1.12 vs. 0.48-0.83)。

 

综上,对比CARDS试验的阳性结果,ASPEN 试验的阴性结果或许有些令人失望,但是因为其试验对象的入选标准更宽松,试验结果恰恰反映了真实疗效的随机变异,因此并不能判定ASPEN试验就是失败的。


Meta分析报道的阳性外部证据,亦需谨慎对待


目前研究者们对RCT的Meta分析结果越来越重视,GRADE证据分级标准中也将根据RCT制作的系统评价或Meta分析结果设为最高等级。但需要注意这有一个前提,即系统评价或Meta分析的质量较高。应当认识到,并非所有的系统评价或Meta分析结论都是可靠的,如果Meta分析中纳入的RCT数量较少、异质性较大或质量较低,则会严重影响Meta分析结果甚至导致错误的结论。

 

因此要特别注意Meta分析中纳入的RCT的同质性以及样本数等问题,对Meta分析报道的阳性外部证据需仔细考究、谨慎对待。一般情况下,从一项大样本、统计效力充分的RCT中得到的证据要优于从小样本研究的Meta分析中所得到的证据。所以,如果你完成的大样本RCT与事前的Meta分析结果不一致,需要的是通过进一步研究解决,而不是武断的认为自己的试验失败。

 

综上,如果一项临床试验结果为阴性,而既往的类似研究结果或相关系列试验的Meta分析结果为阳性,并不一定就说明你的试验失败了,应该静下心来对既往研究或Meta分析进行认真分析和比较后再下结论。

 

参考文献

1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70

2. Diabetes Care 2006, 29: 1478-85

3. Lancet 2004, 364: 685-96

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