非劣效性试验+连续变量

样本量计算非劣效性试验
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一、问题与数据

临床研究常见的假设检验有差异性检验、非劣效性检验、等效性检验和优效性检验。以安慰剂为对照的RCT被视为药物开发的金标准,这类研究的假设检验通常是差异性检验。然而,如果已经有了疗效肯定的药物,仍用安慰剂作对照,会存在伦理风险。

 

随着有效药物的大量出现,有突破性疗效的药物越来越少,因此在阳性对照试验中,更多的情形是探索新药与标准药物的疗效是否相当,并不一定必须超过标准药物,这种临床试验即非劣效性试验(non-inferiority trail) [1]

 

假设新药A与现有治疗药物B药的疗效基本相当,但是A药的给药方式更加方便、耐受性也更好,此时就可以设计成非劣效性试验(即A药的疗效不差于B药)。遗憾的是,许多非劣性临床试验,仍按照安慰剂对照的差异性试验来设计,导致非劣性试验的样本量估计、统计推断方法应用不够合理。今天,我们就来看看,非劣效性检验的样本量时如何估计的


某研究者拟开展一项非劣效设计的随机对照试验,探讨某降压新药A的降压效果是否不差于标准药物B。根据以往的文献资料,标准药物B可降低舒张压(DBP)约(13.0±6.0) mmHg。假设使用新药A的研究对象,DBP降低的标准差也为6.0 mmHg,取非劣效性界值(δ)为2 mmHg。设α=0.025(单侧),把握度(1-β)=0.8,两组研究对象数量相等,则需要多少样本量?
二、对问题分析

估算非劣效性试验的样本量时,首先应当拟定拟定检验水准α和检验效能1-β。一般情况下非劣效性试验的假设检验是单侧的,我们可选取α=0.025(单测),1-β可取0.8

 

此外,本研究的研究结局是连续变量,还需要根据既往文献或预试验的结果,给定三个参数:1)对照组研究结局的均数和标准差;2)干预组研究结局的标准差;3)非劣效性界值δ。

 

非劣效性界值δ的大小应该由临床专家来确定,一般是从专业角度反复论证并结合研究本身得到,切不可随意决定。

 

有学者对δ提供了可供参考的建议标准,如血压可取5 mmHg,胆固醇可取0.52 mmol/L (20 mg/dl),白细胞可取500个/mm3等。当δ难以确定时,可酌情取1/5-1/2个标准差或对照组均数的1/10-1/5。对两组率而言,有人建议δ最大不应超过对照组样本率的1/ 5。δ也不能过小,否则,所需的样本含量可能会太大而不切实际 [2]

三、PASS操作
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四、结果解释
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五、撰写结论
本研究为非劣效设计的随机对照试验,拟探讨某降压新药A的降压效果是否不差于标准药物B。根据以往的文献资料,标准药物B可降低舒张压(DBP)约(13.0±6.0) mmHg。假设使用新药A的研究对象,DBP降低的标准差也为6.0 mmHg,取非劣效性界值(δ)为2 mmHg。设α=0.025(单侧),把握度(1-β) = 0.8,两组研究对象数量相等,利用PASS 11软件计算得到试验组和对照组的样本量N1=N2=143例。
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